Comprendre les épendymomes : tumeurs cérébrales et médullaires – Biologie, sous-types et traitements innovants

Table des matières

• Introduction : Que sont les épendymomes ?
• Hétérogénéité tumorale : pourquoi une approche unique ne convient pas
• Spécificités des épendymomes médullaires
• Sous-types des épendymomes de la fosse postérieure
• Classifications des épendymomes supratentoriels
• Principales voies de signalisation oncogéniques
• Limites des traitements actuels
• Thérapies émergentes et de nouvelle génération
• Implications pour les patients
• Sources d’information

Introduction : Que sont les épendymomes ?

Les épendymomes sont des tumeurs rares du système nerveux central qui peuvent se développer dans différentes régions : la région supratentorielle du cerveau (au-dessus du tentorium), la fosse postérieure (arrière du cerveau) ou la moelle épinière. Ces tumeurs prennent naissance dans les cellules épendymaires, des cellules gliales épithéliales ciliées qui tapissent les ventricules cérébraux et les canaux médullaires.

Leur incidence est d’environ 5 cas pour 1 000 000 chez les hommes adultes, 4 pour 1 000 000 chez les femmes adultes et 3 pour 1 000 000 chez les enfants. L’âge moyen au diagnostic varie considérablement selon la localisation tumorale : les adultes atteints d’un épendymome sont généralement diagnostiqués vers 45 ans, tandis que les enfants présentant des tumeurs de la fosse postérieure ont un âge médian de 5 ans au diagnostic, 8 ans pour les tumeurs supratentorielles et 12 ans pour les tumeurs médullaires.

Le pronostic dépend fortement des caractéristiques cliniques, histopathologiques et moléculaires. Une exérèse chirurgicale incomplète (résection subtotale) et une récidive tumorale sont systématiquement associées à de moins bons résultats. Les patients pédiatriques ont généralement un pronostic plus défavorable que les adultes – une étude a montré que 74 % des enfants présentaient une récidive tumorale en médiane 1,5 an après le diagnostic, contre 26 % des adultes sur une médiane de 14 ans.

Globalement, les enfants atteints d’épendymomes intracrâniens (supratentoriels ou de la fosse postérieure) ont un taux de survie globale à 5 ans de 70 % et à 10 ans de 52 %. Ceux présentant une récidive ont une survie globale de 8 à 20 mois après la première récidive, bien que des rechutes puissent survenir jusqu’à 15 ans après le traitement initial.

Hétérogénéité tumorale : pourquoi une approche unique ne convient pas

Les épendymomes ne constituent pas une maladie unique, mais plutôt un groupe hétérogène de tumeurs aux profils moléculaires distincts. La classification 2016 de l’Organisation mondiale de la santé reconnaît ces sous-types basés sur l’histologie et les paramètres moléculaires :

• Subépendymomes
• Épendymomes myxopapillaires
• Épendymomes classiques
• Épendymomes anaplasiques
• Épendymomes avec fusion RELA

Une étude clé de 2015, analysant les profils de méthylation de l’ADN de 500 épendymomes, a identifié 9 sous-groupes moléculaires offrant une stratification du risque supérieure au seul grading histologique. Ces sous-groupes sont désignés comme : SP-SE, SP-MPE, SP-EPN, PF-SE, PF-EPN-A, PF-EPN-B, ST-SE, ST-EPN-YAP1 et ST-EPN-RELA.

La classification moléculaire a significativement amélioré la précision diagnostique, avec 36 % des diagnostics initiaux modifiés après son intégration. Une étude de 2019 a en outre identifié un nouveau sous-groupe, appelé SP-EPN-MYCN, chez certains adultes atteints d’épendymomes médullaires présentant une amplification du gène MYCN.

Spécificités des épendymomes médullaires

Les épendymomes médullaires et intracrâniens sont biologiquement distincts, avec une hétérogénéité supplémentaire entre les sous-types médullaires. Une caractéristique déterminante des épendymomes médullaires est la perte du chromosome 22q, observée dans 90 % des cas.

L’analyse de 256 échantillons d’épendymomes a révélé une surexpression de 1 866 gènes dans les tumeurs médullaires par rapport aux intracrâniennes, liés à :

• La spécification antéropostérieure
• La réponse au stress oxydatif
• La différenciation des cellules gliales
• Les mécanismes de réparation de l’ADN
• Les voies de signalisation PPAR
• Les processus de sénescence cellulaire

Les épendymomes myxopapillaires médullaires semblent pilotés par un phénotype métabolique de type Warburg, avec une expression élevée de HIF1α, HK2 et PDK1, une phosphorylation de PDHA1 et une diminution de l’activité de la pyruvate kinase M. Environ 25 % des épendymomes myxopapillaires présentent une amplification du gène CTU1, qui code pour une protéine de thiolation des ARNt.

Bien que les mutations récurrentes dans les épendymomes médullaires intramédullaires soient rares, des mutations de NF2, RP1 et ESX1 ont été identifiées dans 6 à 16 % de ces tumeurs.

Sous-types des épendymomes de la fosse postérieure

La distinction de deux sous-groupes moléculairement distincts d’épendymomes de la fosse postérieure (PFA et PFB, aussi nommés PF-EPN-A et PF-EPN-B) a des implications thérapeutiques majeures. Le PFA est plus agressif et nécessite une radiothérapie focale postopératoire chez les enfants de plus de 12 mois, tandis que certains sous-groupes PFB sans perte du chromosome 13q ont un pronostic bien meilleur et peuvent éviter la radiothérapie.

Les patients atteints de tumeurs PFA sont généralement plus jeunes, présentent des tumeurs latéralisées avec un génome équilibré, et sont plus susceptibles de récidiver, de développer des métastases et de décéder comparés aux patients PFB. Un marqueur diagnostique clé est la réduction globale de l’immunomarquage histone H3 lysine 27 triméthylation (H3K27me3) dans les épendymomes PFA, avec une sensibilité de 99 % et une spécificité de 100 % pour les distinguer des PFB.

Les tumeurs PFA présentent fréquemment un gain du chromosome 1q, tandis que les tumeurs PFB montrent davantage d’anomalies cytogénétiques, incluant des pertes des chromosomes 1, 2, 3, 6, 8, 10, 14q, 17q et/ou 22q et des gains des chromosomes 4, 5q, 7, 9, 11, 12, 15q, 18, 20 et/ou 21q.

Le profilage de méthylation de l’ADN de 675 épendymomes PFA a révélé deux sous-groupes majeurs (PFA1 et PFA2) avec neuf sous-types mineurs (PFA1a-f, PFA2a-c) différant par l’âge au diagnostic, le ratio sexuel, le pronostic et les fréquences d’altérations génétiques. Le sous-type PFA1c, enrichi en gain du chromosome 1q, présentait des résultats particulièrement défavorables (survie sans progression à 10 ans de 16 %), tandis que le PFA2c affichait une survie sans progression à 10 ans de 84 %.

La perte du chromosome 6q survient dans 8,6 % des tumeurs PFA et constitue un marqueur de très haut risque, avec une survie sans progression à 5 ans de seulement 7,3 % pour les patients PFA avec perte 6q, et de 0 % pour ceux cumulant gain 1q et perte 6q.

Les tumeurs PFB présentent également une hétérogénéité à travers cinq sous-types (PFB1-5). La perte du chromosome 13q est un marqueur de mauvais pronostic chez les patients PFB, contrairement au PFA où le gain 1q prédit de moins bons résultats.

Classifications des épendymomes supratentoriels

Les épendymomes supratentoriels sont classés en subépendymome (ST-SE), avec fusion YAP1 positive (ST-EPN-YAP1) ou avec fusion RELA positive (ST-EPN-RELA). RELA est une sous-unité du complexe facteur de transcription nuclear factor kappa B (NF-κB), et les composants de signalisation NF-κB surexprimés permettent de distinguer les tumeurs avec fusion RELA de celles sans.

Parmi les épendymomes supratentoriels sans fusions RELA et YAP1, une complexité supplémentaire existe avec des tumeurs présentant des duplications en tandem de BCOR, des fusions EP300-BCORL1 ou des fusions FOXO1-STK24.

Des études récentes de séquençage d’ARN à cellule unique ont révélé une hétérogénéité intratumorale significative au sein des épendymomes individuels. L’analyse des épendymomes PFA a montré que chaque tumeur contenait des clusters cellulaires correspondant à différents stades de développement, et des études de tumeurs avec fusions ZFTA-RELA ont identifié des populations cellulaires distinctes organisées selon des programmes d’expression génique du développement neuronal.

La recherche sur les épendymomes PFA a identifié une sous-population de cellules progénitrices indifférenciées capables de transitionner vers des cellules mésenchymateuses ou de se différencier en cellules présentant des caractéristiques épendymaires, ces sous-populations co-localisant dans les zones périnécrotiques (entourant le tissu nécrotique).

Principales voies de signalisation oncogéniques

Plusieurs voies de signalisation critiques pilotent le développement et la progression des épendymomes :

Protéines de fusion ZFTA-RELA et signalisation NF-κB : Dans plus des deux tiers des épendymomes supratentoriels, la chromothripsie impliquant le chromosome 11q13.1 provoque des fusions oncogéniques entre les gènes ZFTA et RELA. Ces protéines de fusion activent constitutivement les gènes cibles de NF-κB et transforment les cellules souches neurales en épendymomes. Environ 81 % des épendymomes supratentoriels pédiatriques et 19 % des épendymomes supratentoriels adultes portent ces fusions, généralement associées aux tumeurs de grade III.

Protéines de fusion YAP1-MAMLD1 et signalisation Hippo : Ces fusions antagonisent probablement la voie Hippo et favorisent l’expansion de cellules souches indifférenciées. Les épendymomes supratentoriels avec fusions YAP1-MAMLD1 surviennent principalement chez les filles de moins de 3 ans et présentent un pronostic plus favorable que les épendymomes avec fusion ZFTA-RELA positive.

D’autres voies oncogéniques importantes incluent la signalisation Notch, la signalisation des récepteurs Eph, les récepteurs aux facteurs de croissance (EGFR, FGFR, PDGFR) et les régulateurs du cycle cellulaire, dérégulés dans divers sous-types d’épendymomes.

Limites des traitements actuels

Les traitements actuels des épendymomes présentent plusieurs limitations significatives affectant les résultats des patients :

Récidive : La récidive tumorale reste un défi majeur, particulièrement chez les patients pédiatriques qui présentent des taux de récidive de 74 % dans les 1,5 an contre 26 % chez les adultes sur 14 ans. Les enfants avec épendymomes récidivants ont une survie globale de seulement 8 à 20 mois après la première récidive.

Déficits cognitifs induits par la radiothérapie : La radiothérapie, surtout chez les jeunes enfants, peut causer des déficits cognitifs à long terme significatifs, des troubles d’apprentissage et une dysfonction neuroendocrinienne affectant la qualité de vie.

Résistance à la chimiothérapie : De nombreux épendymomes répondent peu aux agents de chimiothérapie conventionnels, nécessitant le développement d’approches thérapeutiques plus ciblées.

Défis chirurgicaux : La résection complète est souvent difficile en raison de la localisation tumorale près de structures neurologiques critiques, et la résection subtotale est constamment corrélée à de moins bons pronostics.

Thérapies émergentes et de nouvelle génération

La recherche explore activement plusieurs approches thérapeutiques prometteuses ciblant des vulnérabilités moléculaires spécifiques dans les épendymomes :

Inhibiteurs de tyrosine kinase : Ils ciblent les récepteurs aux facteurs de croissance tels que EGFR, PDGFR et FGFR, dérégulés dans divers sous-types d’épendymomes. Cependant, les essais cliniques avec l’erlotinib et le sunitinib n’ont pas été concluants à ce jour.

Inhibiteurs de la télomérase : L’imételstat, un inhibiteur de la télomérase, a atteint les essais de phase II mais a entraîné des décès, soulignant à la fois le potentiel et les défis de cette approche.

Agents anti-angiogenèse : Le ciblage de la formation des vaisseaux sanguins montre un potentiel étant donné la nature vasculaire de nombreux épendymomes et le rôle de la signalisation VEGF dans les sous-types particulièrement agressifs.

Immunothérapie : Les cellules T CAR (à récepteur antigénique chimérique) ont été utilisées avec succès pour traiter l’épendymome dans des modèles murins, représentant une approche potentiellement révolutionnaire pour de futurs essais humains.

Thérapies épigénétiques : Le ciblage des modifications épigénétiques qui caractérisent des sous-groupes spécifiques d’épendymomes, particulièrement ceux avec altérations H3K27me3, représente une autre voie prometteuse.

Implications pour les patients

La classification moléculaire des épendymomes a des implications directes pour la prise en charge des patients :

Diagnostic de précision : Les tests moléculaires permettent désormais d’établir un diagnostic et un pronostic plus précis que l’examen histologique seul, 36 % des diagnostics initiaux étant modifiés après la classification moléculaire.

Traitement adapté au risque : Les patients présentant certains sous-types moléculaires (comme le PFB sans perte du chromosome 13q) peuvent éviter la radiothérapie et ses effets secondaires, tandis que les patients à haut risque (tels que ceux présentant une PFA1c ou une perte du 6q) peuvent recevoir un traitement plus intensif.

Sélection des essais cliniques : La compréhension du profil moléculaire d’une tumeur aide à identifier quelles thérapies ciblées ou quels essais cliniques pourraient être les plus appropriés pour chaque patient.

Planification familiale et conseil génétique : Bien que la plupart des épendymomes soient sporadiques, certaines caractéristiques moléculaires peuvent indiquer des prédispositions génétiques potentielles justifiant une discussion avec des conseillers en génétique.

Les patients devraient discuter du test moléculaire de leur tissu tumoral avec leur équipe soignante afin de s’assurer de recevoir le diagnostic le plus précis et des recommandations thérapeutiques appropriées, basées sur les dernières avancées scientifiques concernant ces tumeurs complexes.

Sources d’information

Titre original de l’article : "The biology of ependymomas and emerging novel therapies"
Auteurs : Amr H. Saleh, Nardin Samuel, Kyle Juraschka, Mohammad H. Saleh, Michael D. Taylor, Michael G. Fehlings
Publication : Nature Reviews Cancer
Note : Cet article vulgarisé pour les patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs initialement publiée dans une revue scientifique. Il conserve toutes les informations factuelles clés, les données statistiques et les résultats de recherche de la publication originale tout en rendant le contenu accessible aux patients et aux aidants.