Inhibiteurs de MEK dans la neurofibromatose de type 1 : Guide complet pour les patients

Table des matières

• Introduction à la NF1 et aux inhibiteurs de MEK
• Comparaison des différents inhibiteurs de MEK
• Utilisations spécifiques selon le type tumoral
• Neurofibromes plexiformes
• Neurofibromes atypiques
• Tumeurs malignes de la gaine nerveuse
• Neurofibromes cutanés
• Gliomes de bas grade
• Leucémie myélomonocytaire juvénile
• Manifestations non tumorales
• Aspects pratiques de la prise en charge
• Recommandations de consensus
• Sources d'information

Introduction à la NF1 et aux inhibiteurs de MEK

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique qui touche environ 1 personne sur 3 000. Elle résulte de mutations du gène NF1, entraînant une suractivation de la voie RAS qui favorise la formation de tumeurs et d'autres symptômes comme des troubles neurocognitifs et des anomalies osseuses.

L'approbation récente des inhibiteurs de MEK (MEKi) marque une avancée majeure dans le traitement de la NF1. Ces médicaments bloquent la voie RAS suractive en aval. Le selumetinib est le premier traitement spécifiquement approuvé pour les neurofibromes plexiformes symptomatiques inopérables chez l'enfant aux États-Unis, dans l'Union européenne et ailleurs.

Cette revue examine les données actuelles sur l'utilisation des inhibiteurs de MEK pour diverses manifestations de la NF1, qu'elles soient tumorales ou non. Elle propose des recommandations pratiques fondées sur les dernières recherches cliniques et les consensus d'experts.

Comparaison des différents inhibiteurs de MEK

Plusieurs inhibiteurs de MEK sont disponibles, tous dérivés de structures chimiques similaires mais présentant des différences notables. Les cinq principaux sont le selumetinib, le trametinib, le cobimetinib, le binimetinib et le mirdametinib. Administrés par voie orale, ils ont des demi-vies variables, allant d'environ 5 à 10 heures pour le binimetinib à 3 à 5 jours pour le trametinib.

Leurs effets secondaires sont comparables : rash cutané, inflammation péri-unguéale (paronychie), diminution de la fonction cardiaque, élévation de la créatine kinase et dysfonction hépatique. Bien que des études précliniques aient suggéré des capacités variables à traverser la barrière hémato-encéphalique, ces résultats ne permettent pas de prédire l'efficacité contre les tumeurs du système nerveux central.

Le dosage pour la NF1 est significativement inférieur à celui utilisé dans les cancers de l'adulte. Des données récentes indiquent aussi que les inhibiteurs de MEK pourraient modifier l'environnement immunitaire tumoral, contribuant à leur efficacité au-delà de leurs effets antitumoraux directs.

Actuellement, la disponibilité des formulations (notamment pédiatriques), la couverture par les assurances et l'expérience clinique spécifique sont les critères les plus importants pour choisir entre ces médicaments, aucune étude comparative directe n'ayant été réalisée chez les patients atteints de NF1.

Utilisations spécifiques des inhibiteurs de MEK selon le type tumoral

Les inhibiteurs de MEK ont montré des résultats prometteurs contre divers types de tumeurs associées à la NF1. La réponse varie selon le type tumoral, la localisation et les facteurs individuels. Les essais cliniques ont été particulièrement convaincants pour les neurofibromes plexiformes, avec des preuves croissantes pour d'autres manifestations.

Leur mécanisme d'action cible la voie RAS suractive due aux mutations du gène NF1, s'attaquant ainsi à la cause profonde de ces tumeurs plutôt qu'à la simple gestion des symptômes.

Neurofibromes plexiformes

Les neurofibromes plexiformes (NP) sont des tumeurs nerveuses complexes qui touchent de nombreuses personnes atteintes de NF1, provoquant douleur, limitations fonctionnelles et défiguration. Ils se développent lorsque le gène NF1 normal est inactivé dans les cellules de Schwann, activant la voie RAS.

Les essais cliniques ont démontré une efficacité remarquable des inhibiteurs de MEK contre les NP. Dans un essai de phase 1, le selumetinib a entraîné une réponse partielle (diminution >20% du volume tumoral à l'IRM) chez 17 des 24 participants (71%). L'étude de phase 2 a montré un taux de réponse de 68% (34/50).

Plus important, le selumetinib a prolongé la survie sans progression : aucun participant n'a présenté de progression tumorale la première année, bien que 21 aient eu des tumeurs en croissance à l'inclusion. Les patients ont rapporté des améliorations significatives de la douleur, de la fonction pulmonaire, de la force et de l'amplitude articulaire.

Bien que la plupart aient eu au moins un effet secondaire, la majorité étaient légers (grade 1-2) et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique ou d'arrêt. Ces résultats ont conduit à l'approbation du selumetinib pour les NP inopérables chez l'enfant.

D'autres inhibiteurs de MEK ont montré une efficacité similaire :

• Trametinib : taux de réponse de 46% (12/26 enfants) dans une étude de phase 1/2A
• Binimetinib : 70% de réponse chez l'enfant et 65% chez l'adulte dans des résultats intermédiaires d'essai de phase 2
• Mirdametinib : taux de réponse de 42% (8/19 participants) chez les 16 ans et plus

Bien que seul le selumetinib soit approuvé pour cette indication chez l'enfant, les données suggèrent que d'autres inhibiteurs de MEK sont probablement aussi efficaces. Leur utilisation pour les NP symptomatiques chez l'adulte ou les NP asymptomatiques mais en croissance et inopérables peut être appropriée, mais des études prospectives sont encore nécessaires.

Neurofibromes atypiques

Les neurofibromes atypiques (NA) se caractérisent par une cellularité accrue et une atypie cellulaire sans malignité. Beaucoup présentent une délétion des gènes CDKN2A/B. Ces tumeurs sont importantes car elles peuvent être des lésions précurseurs de tumeurs malignes de la gaine nerveuse (TMGN).

De nombreux NA montrent une activité accrue en TEP et apparaissent comme des lésions nodulaires distinctes à l'IRM. Des modèles murins ont exploré le rôle des inhibiteurs de MEK seuls ou en combinaison.

Des essais cliniques ont évalué la réponse de ces lésions aux inhibiteurs de MEK, suggérant que certaines pourraient répondre. Cependant, des études prospectives sont nécessaires pour définir le taux de réponse et comparer l'efficacité à celle observée avec d'autres tumeurs.

Si la chirurgie n'est pas réalisable, un traitement par inhibiteur de MEK peut être envisagé sur la base de données préliminaires. L'exclusion d'une TMGN est essentielle avant initiation, et les patients doivent être étroitement surveillés.

Tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques

Les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (TMGN) surviennent chez environ 10% des personnes atteintes de NF1, souvent à partir de neurofibromes plexiformes ou atypiques préexistants. Ces cancers agressifs sont la principale cause de décès dans la NF1.

Bien que les inhibiteurs de MEK inhibent la croissance cellulaire in vitro, les modèles animaux en monothérapie ont montré une suppression limitée ou nulle. L'inhibition tumorale était transitoire, entraînant résistance et réactivation des voies cibles.

La thérapie combinée avec d'autres cibles (mTOR, MNK, BRD, MET) a démontré une régression tumorale synergique dans des modèles précliniques. Cependant, il n'existe aucune preuve que les inhibiteurs de MEK en monothérapie soient efficaces contre les TMGN.

Des données anecdotiques suggèrent aussi qu'ils ne préviennent pas le développement des TMGN, des cas ayant été rapportés sous traitement. Les essais cliniques en cours explorent des combinaisons thérapeutiques incluant des inhibiteurs de MEK.

Neurofibromes cutanés

Les neurofibromes cutanés (NC) touchent plus de 95% des adultes atteints de NF1 et affectent significativement la qualité de vie. Des recherches récentes ont identifié une cellule d'origine potentielle et des voies de développement communes avec les neurofibromes plexiformes.

Un essai clinique du selumetinib pour les NC est en cours ; les premiers rapports montrent que tous les participants évaluables (6 patients) ont eu au moins 20% de réduction du volume moyen. Cependant, des effets secondaires systémiques (rash, hypertension, infections cutanées) ont limité la durée du traitement.

Une étude de phase 1 évaluant un gel topique de MEK (NFX-179) a rapporté une bonne tolérance, conduisant à une étude de phase 2. Bien que les inhibiteurs de MEK montrent une activité préliminaire, des travaux restent nécessaires pour optimiser les méthodes d'administration, le dosage et la durée du traitement.

Gliomes de bas grade

La plupart des gliomes de bas grade (GBG) pédiatriques associés à la NF1 impliquent une perte des deux allèles NF1 sans anomalies BRAF. Les enfants plus âgés et les jeunes adultes peuvent présenter des mutations supplémentaires (CDKN2A/B, ATRX) conduisant à un comportement plus agressif.

Des études précliniques ont soutenu l'investigation clinique des inhibiteurs de MEK. Le selumetinib a réduit le volume tumoral et prolongé la survie sans progression dans des modèles, tandis que le mirdametinib a diminué la prolifération ou prévenu la formation tumorale dans deux modèles murins.

Une étude de phase 2 du selumetinib incluant 25 enfants avec un GBG récurrent, réfractaire ou progressif a montré une réponse partielle soutenue (≥50% de réduction) chez 10 enfants (40%). Les 15 autres (60%) avaient une maladie stable, et la survie sans progression à 2 ans était de 96%.

Pour les gliomes de la voie optique, les résultats visuels sont aussi importants que le contrôle tumoral. Parmi 10 enfants traités par selumetinib, l'acuité visuelle s'est améliorée chez 2 (20%) et est restée stable chez 8 (80%). Ceci compare favorablement à la thérapie par carboplatine, où des études antérieures ont montré une aggravation chez 28% des patients.

Ces résultats ont conduit à une étude de phase 3 comparant le selumetinib au carboplatine/vincristine dans les GBG non traités, ainsi qu'à plusieurs essais de phase 2 avec d'autres inhibiteurs de MEK.

Leucémie myélomonocytaire juvénile

Les enfants atteints de NF1 ont un risque accru de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ), une leucémie très dépendante de la voie RAS dont le seul traitement curatif est la greffe de cellules souches. Environ 10% des patients ont des mutations secondaires de la voie RAS au diagnostic ou à la rechute, mais tous conservent fréquemment leur mutation initiale.

Cette dépendance à la signalisation RAS a conduit à l'évaluation des inhibiteurs de MEK comme traitement potentiel. Des études précliniques sur des modèles murins suggèrent un bénéfice, particulièrement en association avec d'autres agents.

Manifestations non tumorales

Au-delà des tumeurs, la NF1 implique des symptômes non tumoraux affectant la qualité de vie : anomalies osseuses, douleurs chroniques et difficultés neurocognitives. L'effet potentiel des inhibiteurs de MEK sur ces manifestations nécessite une évaluation attentive.

Les preuves cliniques concernant leur bénéfice ou risque sur les manifestations squelettiques sont limitées. Les études futures devraient inclure une surveillance attentive de ces aspects.

La douleur associée aux neurofibromes plexiformes pourrait justifier un traitement par inhibiteurs de MEK, mais doit être surveillée avec des échelles validées. Il n'existe pas de preuve de neurotoxicité chez l'enfant et le jeune adulte, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer tout bénéfice neurocognitif.

Aspects pratiques de la prise en charge

Plusieurs aspects pratiques méritent attention lors d'un traitement par inhibiteurs de MEK. La réponse pour les neurofibromes plexiformes et les gliomes de bas grade peut être progressive, mais une amélioration clinique ou radiologique survient généralement dans l'année suivant l'initiation.

La plupart des études ont traité les patients pendant deux ans ou plus. La croissance des neurofibromes plexiformes reprend souvent après l'arrêt, tandis que la réponse semble plus durable dans les gliomes de bas grade.

Les inhibiteurs de MEK sont généralement bien tolérés avec un dépistage régulier et une gestion des effets secondaires. Le traitement doit être interrompu temporairement pour les toxicités significatives et repris à dose réduite une fois résolu. La sécurité à long terme est encore en évaluation.

Recommandations de consensus

Un panel international multidisciplinaire a élaboré des recommandations fondées sur des preuves :

Manifestations tumorales

• Approuvés pour les neurofibromes plexiformes symptomatiques inopérables chez l'enfant ; utilisation possible pour les formes asymptomatiques mais évolutives et inopérables selon le contexte
• Aucune preuve que la monothérapie puisse prévenir ou traiter efficacement les tumeurs malignes des gaines nerveuses
• Efficaces contre les gliomes de bas grade, mais mieux utilisés dans le cadre d'un essai clinique ou pour les rechutes, leur impact à long terme étant inconnu

Manifestations non tumorales

• Peu de données sur l'impact sur les manifestations osseuses ; surveillance attentive recommandée
• La douleur des neurofibromes plexiformes pourrait être une indication, mais nécessite une surveillance systématique
• Aucune preuve de neurotoxicité ; études supplémentaires nécessaires pour évaluer les bénéfices neurocognitifs

Aspects pratiques de la prise en charge

• Réponse progressive pour les neurofibromes plexiformes et gliomes de bas grade, généralement observable sous 1 an
• Traitement souvent de 2 ans ou plus ; reprise de croissance fréquente pour les neurofibromes plexiformes après arrêt, réponse plus durable pour les gliomes
• Bien tolérés avec gestion adaptée des toxicités ; interruption temporaire et reprise à dose réduite si nécessaire ; sécurité à long terme en cours d'évaluation

Sources d'information

Titre de l'article original : MEK inhibitors for neurofibromatosis type 1 manifestations: Clinical evidence and consensus

Auteurs : Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, et Michael J. Fisher

Publication : Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1845–1856

Note : Cet article destiné aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs et vise à représenter fidèlement le contenu scientifique original tout en le rendant accessible aux patients et aux aidants.