Table des matières
- Points clés
- Introduction : remettre en question les vues traditionnelles
- La pelade est-elle une seule maladie ou plusieurs ?
- Pelade auto-immune vs formes non auto-immunes
- Le besoin crucial de meilleurs biomarqueurs
- Pourquoi le pronostic varie tant entre les patients
- Au-delà des lymphocytes T CD8+ : autres acteurs immunitaires
- Le rôle central de l'immunité privilégiée du follicule pileux
- Ce que cela signifie pour les traitements futurs
- Questions fréquemment posées
- Informations sur la source
Points clés
- La pelade pourrait ne pas être une maladie unique, mais un schéma de réponse stéréotypé à quatre conditions spécifiques.
- L'article propose de distinguer la pelade auto-immune des formes non auto-immunes sur la base de l'implication des lymphocytes T CD8+.
- De meilleurs biomarqueurs sont nécessaires pour identifier le sous-groupe auto-immun en vue d'une thérapie ciblée.
- Le pronostic varie considérablement ; l'atopie, les modifications unguéales et les antécédents familiaux sont des indicateurs cliniques clés.
- Les traitements futurs devraient être adaptés à la voie de pathogenèse spécifique chez chaque patient.
Introduction : remettre en question les vues traditionnelles
Cet article de perspective, basé sur les discussions lors du sommet de la National Alopecia Areata Foundation de 2018, réexamine les questions fondamentales concernant les causes de la pelade. L'auteur soutient que la vision traditionnelle de la pelade (AA) en tant qu'entité maladie unique ne correspond plus aux connaissances des chercheurs sur ses présentations et issues variées.
Les chercheurs reconnaissent désormais que le motif caractéristique de perte de cheveux de la pelade nécessite quatre conditions spécifiques pour se développer. Premièrement, il doit y avoir un infiltrat de cellules inflammatoires autour des bulbes folliculaires sécrétant de l'interféron-gamma (IFNg). Deuxièmement, le privilège immunitaire naturel du follicule pileux doit s'effondrer. Troisièmement, une dystrophie majeure du follicule pileux doit survenir, entraînant la chute des cheveux. Quatrièmement, une régression prématurée des follicules pileux se produit généralement.
Ce qui est particulièrement intéressant, c'est que la recherche montre que ce motif de perte de cheveux de la pelade peut parfois se développer sans réponse auto-immune spécifique contre les antigènes du follicule pileux. Cela suggère que la pelade pourrait ne pas toujours être une entité maladie distincte, mais plutôt un motif de réponse stéréotypé que même des follicules pileux sains peuvent démontrer si ces quatre conditions coïncident.
La pelade est-elle une seule maladie ou plusieurs ?
La présentation et le pronostic très variables des différents types de pelade ont longtemps suggéré qu'il pourrait ne pas s'agir d'une seule maladie. Bien que le domaine continue de distinguer la pelade en fonction de l'étendue et de la distribution de la perte de cheveux (focale, multifocale, totalis, universalis, diffuse), ces classifications cliniques peuvent ne pas refléter les différences biologiques sous-jacentes.
La recherche indique qu'avec l'augmentation de la chronicité, le phénotype de la pelade change dynamiquement. La pelade aiguë, à progression rapide, montre un effluvium anagène (chute des cheveux pendant la phase de croissance), tandis que la pelade chronique présente un effluvium télogène (chute des cheveux au repos) avec un exogène prématuré (chute des cheveux).
Nous savons que les lymphocytes T CD8+ seuls peuvent déclencher des lésions de perte de cheveux de type AA, tandis que les auto-anticorps contre les antigènes du follicule pileux ne le font pas. Cependant, certaines sous-populations de cellules tueuses naturelles (cellules NK) peuvent également induire des lésions d'AA sans nécessiter de prédisposition génétique spécifique ou d'auto-antigènes. Cela soutient l'idée qu'un dommage non spécifique du follicule pileux pourrait suffire à déclencher l'AA dans certains cas.
Pelade auto-immune vs formes non auto-immunes
L'article propose de distinguer la pelade auto-immune (AAA) des formes non auto-immunes. Seuls chez les patients AAA existe une preuve d'une réponse auto-immune spécifique dépendante des lymphocytes T CD8+, où les chercheurs peuvent démontrer des lymphocytes T autoréactifs contre les autoantigènes associés au follicule pileux.
Les patients ayant un antécédent personnel ou familial positif d'autres troubles auto-immuns, une pelade à rechutes fréquentes, ou une pelade à progression rapide peuvent être les meilleurs candidats pour présenter la variante AAA. Ce n'est que dans cette sous-population qu'il est pertinent de rechercher des autoantigènes pathogènes et des lymphocytes T autoréactifs.
Pour les formes non-AAA, le motif de réponse de la pelade peut résulter de dommages non spécifiques au follicule pileux entraînant un effondrement du privilège immunitaire et une dystrophie folliculaire suffisante. Cette distinction a des implications majeures pour les approches thérapeutiques, comme discuté plus loin dans cet article.
Le besoin critique de meilleurs biomarqueurs
Identifier des biomarqueurs fiables pour distinguer le sous-groupe AAA des autres types de pelade est cliniquement crucial. Ce n'est que dans la pelade auto-immune qu'il a du sens de développer une thérapie curative visant à rétablir la tolérance contre les autoantigènes du follicule pileux ou à éliminer les lymphocytes T CD8+ autoréactifs pour obtenir un succès thérapeutique durable.
Pour les formes de pelade non auto-immune, une thérapie symptomatique qui rétablit et maintient le privilège immunitaire du follicule pileux peut suffire. Le domaine a besoin de biomarqueurs moléculaires capables de distinguer de manière fiable les patients AAA des formes non auto-immunes avec un meilleur pronostic.
Actuellement, les indicateurs cliniques fournissent les informations pronostiques les plus fiables. Ceux-ci comprennent :
- L'étendue, la distribution et la progression des lésions de perte de cheveux
- La présence d'ophiasis (motif en bande autour de la ligne des cheveux)
- Dystrophie unguéale ou piqueté
- Présence d'atopie (tendances allergiques)
- Âge au premier épisode de pelade
- Antécédents familiaux de pelade ou de maladie auto-immune associée
Tout biomarqueur moléculaire proposé doit démontrer qu'il est plus informatif, fiable et rentable que ces indicateurs cliniques.
Pourquoi le pronostic varie tant entre les patients
La recherche sur la pelade doit expliquer pourquoi non seulement l'étendue et la distribution des lésions, mais aussi le pronostic de la maladie diffèrent considérablement d'un individu à l'autre. La probabilité d'une repousse spontanée des cheveux varie de relativement élevée chez les patients non atopiques dont le premier épisode s'est produit après la puberté sans dystrophie unguéale ni antécédents familiaux, à faible chez les patients atopiques prépubères ayant des antécédents familiaux de pelade ou d'autres maladies auto-immunes.
Nous manquons encore d'explications satisfaisantes pour comprendre pourquoi certains motifs de lésions (comme l'ophiasis) ou l'atteinte unguéale sont des marqueurs pronostiques fiables, ou pourquoi les comorbidités comme le syndrome de Down et le lupus érythémateux sont associées à un mauvais pronostic. La base moléculaire de l'« atopie » reste mal comprise et pourrait impliquer des anomalies neurophysiologiques telles que des défauts de signalisation bêta-2 adrénergique, observés chez de nombreux patients atteints de dermatite atopique.
Les mastocytes et les éosinophiles (cellules immunitaires associées aux allergies) peuvent jouer un rôle important dans la compréhension du pronostic plus défavorable des patients atteints de pelade atopique. Les recherches montrent que :
- Le nombre d'éosinophiles et de mastocytes périfolliculaires est significativement augmenté dans de nombreux échantillons cutanés lésionnels de pelade
- Ces cellules immunitaires classiques associées à l'atopie pourraient jouer un rôle plus important dans la pelade qu'on ne le pensait précédemment
- Les défauts de signalisation bêta-2 adrénergique dans les mastocytes et/ou les éosinophiles pourraient contribuer au pronostic plus défavorable des patients atteints de pelade atopique
Au-delà des lymphocytes T CD8+ : autres acteurs immunitaires
Bien que de nombreuses recherches se soient concentrées sur les lymphocytes T CD8+, d'autres cellules immunitaires méritent l'attention. Le nombre et le pourcentage de mastocytes périfolliculaires dégranulés sont significativement plus élevés dans la peau lésionnelle par rapport à la peau non lésionnelle atteinte de pelade. Ces cellules prolifèrent de manière anormale, présentent des contacts physiques accrus avec les lymphocytes T CD8+ et passent d'un phénotype immunosuppresseur à un phénotype pro-inflammatoire favorisant l'auto-immunité.
Le rôle du microbiome du follicule pileux et sa dysbiose potentielle (déséquilibre) dans le maintien ou l'altération du privilège immunitaire du follicule pileux représente une frontière essentiellement inexplorée dans la recherche sur l'AA. L'effet thérapeutique potentiel des transplantations de microbiote fécal et le rôle discuté de la dysbiose intestinale dans l'AA soutiennent davantage l'exploration des facteurs microbiologiques.
D'autres cellules immunitaires au-delà des lymphocytes T CD8+ contribuent à la pelade :
- Les lymphocytes T CD4+ déterminent la gravité et l'étendue de la maladie
- Les lymphocytes T régulateurs peuvent jouer des rôles modulateurs importants
- Les lymphocytes T mémoire résidents pourraient être impliqués dans les rechutes de pelade aux mêmes localisations
- Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ont des rôles fonctionnels majeurs dans la pathobiologie de la pelade
- Les lymphocytes T gamma et/ou delta semblent jouer des rôles importants, non spécifiques aux antigènes, dans le déclenchement de l'effondrement du privilège immunitaire
Le rôle central du privilège immunitaire du follicule pileux
Toutes les preuves suggèrent que le motif de perte de cheveux caractéristique de la pelade ne se développe pas sans d'abord l'effondrement du privilège immunitaire physiologique relatif du follicule pileux. Sur le plan thérapeutique, le défi principal reste d'empêcher cet effondrement (pour arrêter la progression) et de le restaurer durablement (pour permettre la repousse sans rechute immédiate).
Les inhibiteurs de JAK parviennent probablement à y parvenir efficacement — bien que pas chez tous les patients, généralement de manière temporaire, et avec des effets indésirables potentiels. La priorité absolue devrait être le développement de gardiens universellement efficaces, bien tolérés et rentables du privilège immunitaire, ainsi que la compréhension de la manière dont les follicules pileux produisent ces agents.
Parmi les candidats thérapeutiques prometteurs figurent le FK506 (tacrolimus) topique dans des véhicules capables d'atteindre une concentration efficace du médicament au niveau des bulbes pileux, ainsi que des analogues systémiques « superpuissants » de l'hormone alpha-mélanocyte-stimulante. La stratégie la plus attrayante pourrait consister à développer des agents topiques qui augmentent la production de gardiens endogènes du privilège immunitaire tels que l'alpha-MSH, le TGFb1/2, l'IL-10 et le VIP (peptide intestinal vasoactif).
Ce que cela signifie pour les traitements futurs
Cette nouvelle compréhension suggère que la prise en charge future de la pelade devrait être adaptée au mécanisme pathogénique spécifique de chaque patient. Cela nécessiterait des biomarqueurs diagnostiques capables d'identifier les voies distinctes sous-jacentes au schéma de réponse à la pelade chez chaque individu.
La pelade étant profondément territoriale (spécifique à l'emplacement), cela nécessitera probablement des biopsies cutanées, les biomarqueurs sanguins/sériques servant de paramètres auxiliaires. L'objectif ultime est d'acquérir une maîtrise sur la protection et la restauration du privilège immunitaire des follicules pileux, ce qui représenterait une avancée majeure dans le traitement de la pelade.
Les implications thérapeutiques clés incluent :
- La pelade auto-immune peut nécessiter des thérapies qui rétablissent la tolérance contre des autoantigènes spécifiques
- Les formes non auto-immunes peuvent répondre à des traitements qui maintiennent le privilège immunitaire sans cibler des voies immunitaires spécifiques
- Des cours courts d'inhibiteurs de Jak peuvent être justifiés même chez les patients non atteints de pelade avec une perte de cheveux étendue et résistante aux traitements
- Une thérapie systémique à long terme peut ne pas être justifiée dans le sous-groupe non atteint de pelade en raison des rechutes après l'arrêt du traitement
- Le traitement doit être personnalisé en fonction du mécanisme pathogénique spécifique de chaque patient
Questions fréquemment posées
Quelles sont les causes de la pelade ?
La pelade nécessite quatre conditions : un infiltrat de cellules inflammatoires autour des follicules pileux sécrétant de l'interféron-gamma, l'effondrement du privilège immunitaire des follicules pileux, une dystrophie majeure des follicules pileux conduisant à la chute, et une régression prématurée des follicules pileux. Ce schéma peut survenir sans réponse auto-immune spécifique, ce qui suggère qu'il s'agit d'une réponse stéréotypée plutôt que d'une maladie unique.
Pourquoi la pelade revient-elle après le traitement ?
La rechute peut survenir parce que des traitements comme les inhibiteurs de JAK restaurent temporairement le privilège immunitaire mais ne traitent pas les causes sous-jacentes. Dans les formes non auto-immunes, une thérapie systémique à long terme peut ne pas être justifiée en raison des rechutes après l'arrêt du traitement. Les lymphocytes T mémoire résidents peuvent également contribuer à la récurrence aux mêmes endroits.
En quoi la pelade auto-immune est-elle différente des formes non auto-immunes ?
La pelade auto-immune implique une réponse auto-immune spécifique dépendante des lymphocytes T CD8+ contre les antigènes des follicules pileux. Les formes non auto-immunes résultent de lésions non spécifiques des follicules pileux conduisant à l'effondrement du privilège immunitaire. Cette distinction affecte le traitement : les formes auto-immunes peuvent nécessiter des thérapies rétablissant la tolérance, tandis que les formes non auto-immunes peuvent répondre au maintien du privilège immunitaire.
Quelles sont les quatre conditions nécessaires au développement de la chute de cheveux due à la pelade ?
La chute de cheveux due à la pelade nécessite quatre conditions : un infiltrat de cellules inflammatoires autour des bulbes pileux qui sécrète de l'interféron-gamma, l'effondrement du privilège immunitaire des follicules pileux, une dystrophie majeure des follicules pileux conduisant à la chute, et une régression prématurée des follicules pileux. Ce schéma peut survenir même sans réponse auto-immune spécifique.
La pelade peut-elle survenir sans réponse auto-immune ?
Oui, des recherches montrent que la pelade peut parfois se développer sans réponse auto-immune spécifique contre les antigènes du follicule pileux. Le motif de la perte de cheveux peut être une réponse stéréotypée que des follicules pileux sains peuvent présenter si les quatre conditions requises sont réunies. Cela soutient la distinction entre les formes auto-immunes et non auto-immunes.
Quels signes cliniques aident à prédire le pronostic de la pelade ?
Les indicateurs cliniques qui aident à prédire le pronostic incluent l'étendue, la distribution et la progression de la perte de cheveux, la présence d'ophiasis (motif en bande), une dystrophie unguéale ou des piqures, la présence d'atopie (tendances allergiques), l'âge au premier épisode, et les antécédents familiaux de pelade ou de maladie auto-immune. Ce sont actuellement les outils pronostiques les plus fiables.
Pourquoi certains patients atteints de pelade ont-ils un pronostic plus défavorable ?
Les patients ayant une apparition pré-pubère, une atopie, des antécédents familiaux de pelade ou de maladies auto-immunes, une atteinte unguéale ou un motif d'ophiasis ont tendance à avoir un pronostic plus sombre. La base moléculaire de l'atopie peut impliquer un défaut de signalisation bêta-2 adrénergique, et une augmentation des mastocytes et des éosinophiles autour des follicules pileux est associée à des résultats moins favorables.
Devrais-je obtenir un deuxième avis pour la pelade si mon médecin dit qu'elle est auto-immune ?
Un deuxième avis peut aider à clarifier si votre pelade est véritablement auto-immune ou une forme non auto-immune. Cette distinction est importante car les cas auto-immuns peuvent nécessiter des thérapies visant à rétablir la tolérance immunitaire, tandis que les formes non auto-immunes pourraient répondre à des traitements qui maintiennent le privilège immunitaire du follicule pileux. Puisque des signes cliniques comme l'atopie, les modifications unguéales et les antécédents familiaux aident à prédire le pronostic, un deuxième avis peut examiner ces facteurs et confirmer le diagnostic. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.
Informations sur la source
Original Article Title: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Author: Ralf Paus
Publication: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Cet article adapté aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs publiées dans une revue de dermatologie de premier plan. L'article de perspective original a été publié dans le cadre d'un supplément sponsorisé par la National Alopecia Areata Foundation à la suite de leur réunion du sommet de 2018.
