L'immunothérapie dans le cancer du sein : traitements actuels et perspectives futures

Table des matières

• Points clés
• Introduction
• Comment fonctionne l'immunothérapie
• État actuel de l'immunothérapie
• Cancer du sein triple négatif (TNBC) : aperçu
• Immunothérapie dans le TNBC à un stade précoce
• Immunothérapie après la chirurgie et la chimiothérapie
• Immunothérapie pour le TNBC avancé
• Immunothérapie dans le cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux et négatif pour HER2
• Méthodologie de l'étude : comment la recherche a été menée
• Résultats clés : résumé des résultats
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patientes
• Limites de la recherche
• Recommandations pour les patientes
• Questions fréquemment posées

Points clés

• L'association pembrolizumab et chimiothérapie améliore les taux de réponse pathologique complète dans le TNBC à un stade précoce, passant de 51 % à 65 %.
• Dans le carcinome mammaire triple négatif (TNBC) avancé et positif au PD-L1, le pembrolizumab prolonge la survie médiane à 23 mois contre 16 mois.
• Les bénéfices de l'immunothérapie dans le cancer du sein HR+ sont modestes, avec des augmentations de la réponse pathologique complète (pCR) de 8,5 à 10,7 % dans les sous-groupes à haut risque.
• Le statut PD-L1 est crucial pour prédire la réponse à l'immunothérapie ; environ 40-50 % des patients atteints de TNBC avancé sont PD-L1 positifs.
• Des effets indésirables liés à l'immunité de grade ≥3 surviennent chez 5-23 % des patients dans les essais cliniques.

Introduction

Le cancer du sein reste l'un des cancers les plus fréquents dans le monde et la deuxième cause de mortalité par cancer aux États-Unis. Malgré les avancées thérapeutiques, les rechutes et les réponses variables persistent. Le cancer du sein est classé en plusieurs sous-types : récepteurs hormonaux positifs (HR+), HER2-positif et carcinome mammaire triple négatif (TNBC), qui manque de récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone et à HER2. Le TNBC est particulièrement agressif, représentant 15-20 % des cas, avec des taux de survie plus faibles (survie à 5 ans de 64 % pour les stades I-III). Traditionnellement considéré comme « immunologiquement froid » (moins réceptif aux traitements immunitaires), des essais cliniques récents montrent que l'immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), peut apporter un bénéfice significatif à certains patients. Le pembrolizumab est désormais approuvé par la FDA pour le TNBC aux stades précoces et avancés lorsqu'il est associé à une chimiothérapie. Cet examen explore le fonctionnement de l'immunothérapie, les patients qui en bénéficient le plus, et le rôle des biomarqueurs comme le PD-L1 dans l'orientation du traitement.

Comment fonctionne l'immunothérapie

L'immunothérapie aide votre système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Les principaux types utilisés dans le cancer du sein sont les inhibiteurs de points de contrôle (comme les inhibiteurs PD-1/PD-L1) et les anticorps ciblant HER2. Les cellules cancéreuses échappent souvent à la détection en exploitant les protéines de « point de contrôle » (PD-1/PD-L1), qui agissent comme des « freins » sur les cellules immunitaires. Lorsque le PD-L1 présent sur les cellules cancéreuses se lie au PD-1 des lymphocytes T (un type de cellule immunitaire), il les désactive. Les inhibiteurs de points de contrôle bloquent cette liaison, « libérant les freins » afin que les lymphocytes T puissent attaquer les tumeurs. Par exemple, le pembrolizumab bloque le PD-1, tandis que l'atezolizumab bloque le PD-L1. L'association de l'immunothérapie à une chimiothérapie potentialise cet effet : la chimiothérapie tue les cellules cancéreuses, libérant des protéines tumorales qui alertent le système immunitaire, tandis que l'immunothérapie active les lymphocytes T pour cibler les cellules cancéreuses restantes. Cependant, cette activation immunitaire peut provoquer des effets indésirables tels que des réactions auto-immunes (par exemple, des problèmes thyroïdiens ou des éruptions cutanées), survenant chez 7-23 % des patients dans les essais cliniques.

État actuel de l'immunothérapie

Il existe trois catégories d'inhibiteurs de points de contrôle : les inhibiteurs PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), les inhibiteurs PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) et les inhibiteurs CTLA-4 (ipilimumab). Seul le pembrolizumab est actuellement approuvé par la FDA pour le cancer du sein (spécifiquement le TNBC) après le retrait de l'atezolizumab en raison des résultats d'essais cliniques. Tous les patients ne répondent pas de manière égale ; environ 40-60 % des patients atteints de TNBC en bénéficient, selon les biomarqueurs. La recherche se concentre sur l'amélioration de la sélection des patients et l'expansion de l'utilisation de l'immunothérapie à d'autres sous-types.

Carcinome mammaire triple négatif (TNBC) : vue d'ensemble

Le TNBC est agressif, avec des options de traitement limitées car il ne répond pas aux thérapies hormonales. Il représente 15-20 % des cancers du sein et présente des taux de récurrence plus élevés (30-35 % dans les 3 ans pour les stades II/III). L'immunothérapie est plus efficace dans le TNBC que dans d'autres sous-types en raison de sa charge mutationnelle tumorale (TMB) plus élevée ; davantage de mutations génétiques rendent les tumeurs plus visibles pour le système immunitaire. Le pembrolizumab combiné à une chimiothérapie est désormais standard pour le TNBC précoce à haut risque et le TNBC avancé positif au PD-L1. Les essais clés montrent que l'immunothérapie est la plus efficace tôt dans la maladie, avant que le système immunitaire ne soit affaibli par la progression du cancer ou les traitements antérieurs.

L'immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) à un stade précoce

Pour le TNBC au stade précoce (stades II-III), l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie avant la chirurgie (traitement néoadjuvant) améliore significativement les résultats. Dans l'essai KEYNOTE-522 (1 174 patients), ceux ayant reçu pembrolizumab + chimiothérapie ont obtenu un taux de réponse pathologique complète (pCR) de 65 %, c'est-à-dire l'absence de cancer détectable après le traitement, contre 51 % avec la chimiothérapie seule. Après 5 ans, 81,3 % des patients sous pembrolizumab étaient exempts de cancer contre 72,3 % sans celui-ci, réduisant le risque de récurrence de 37 %. Des bénéfices similaires ont été observés dans d'autres essais :

• IMpassion031 (333 patients) : L'atezolizumab + chimiothérapie a augmenté la pCR à 58 % contre 41 %.
• I-SPY2 (114 patients) : Le pembrolizumab + chimiothérapie a atteint une pCR de 60 % contre 20 %.

Une pCR plus élevée est corrélée à une meilleure survie à long terme. Une méta-analyse portant sur 1 496 patientes atteintes de TNBC a confirmé que l'immunothérapie augmente les taux de pCR. Cependant, des effets secondaires liés à l'immunité sont survenus chez 9 à 82 % des patientes (grade ≥3 dans 7-23 %).

Immunothérapie après la chirurgie et la chimiothérapie

Les patients présentant un cancer résiduel après une chimiothérapie néoadjuvante courent un risque élevé de récurrence (survie à 5 ans de 57 % contre 90 % avec une pCR). L'immunothérapie après la chirurgie (traitement adjuvant) vise à éliminer les cellules cancéreuses restantes. Dans KEYNOTE-522, le pembrolizumab adjuvant a amélioré la survie, en particulier chez les patients présentant une maladie résiduelle modérée. Cependant, l'essai ALEXANDRA (atezolizumab après chimiothérapie) n'a montré aucun bénéfice : 12,8 % de récurrence avec l'immunothérapie contre 11,4 % sans celle-ci. Cela suggère que le pembrolizumab est efficace post-chirurgie uniquement dans des scénarios spécifiques, soulignant la nécessité d'approches personnalisées.

Immunothérapie pour le TNBC avancé

Pour le cancer du sein triple négatif métastatique (mTNBC), l'immunothérapie prolonge la survie chez les patients PD-L1 positifs. Les essais clés incluent :

• KEYNOTE-355 (847 patients) : Le pembrolizumab + la chimiothérapie a amélioré la survie médiane à 23 mois contre 16 mois chez les patients PD-L1-positifs (CPS ≥10). La survie sans progression (temps sans aggravation du cancer) est passée à 9,7 mois contre 5,6 mois.
• IMpassion130 (943 patients) : l'atezolizumab + la chimiothérapie a prolongé la survie sans progression à 7,5 mois contre 5,3 mois chez les patients PD-L1-positifs. La survie globale a montré une tendance plus élevée (25,4 contre 17,9 mois) mais n'était pas statistiquement significative.

En revanche, IMpassion131 (902 patients) n'a montré aucun bénéfice avec l'association atezolizumab + paclitaxel. La réponse dépend fortement du statut PD-L1 : seuls 40 à 50 % des patients atteints de TNBC avancé sont PD-L1 positifs. Les effets indésirables (grade ≥3) sont survenus chez 5 à 7,5 % des patients.

Immunothérapie dans le cancer du sein RH-positif, HER2-négatif

Le cancer du sein HR+/HER2- (65 % des cas) est généralement moins sensible à l'immunothérapie en raison d'une infiltration moindre des cellules immunitaires. Toutefois, les sous-types à haut risque (par exemple, indice Ki-67 élevé) peuvent en bénéficier. Des essais récents montrent :

• KEYNOTE-756 (1 278 patients) : l'ajout de pembrolizumab à une chimiothérapie néoadjuvante a augmenté les taux de pCR à 24,3 % contre 15,6 %. Les bénéfices étaient les plus marqués chez les patientes présentant une faible expression des récepteurs à l'estrogène (ER 1-9 %), où la pCR a bondi à 59 % contre 30,2 %.
• CheckMate 7FL (521 patients) : L'association nivolumab + chimiothérapie a amélioré la pCR à 24,5 % contre 13,8 %, en particulier chez les patients PD-L1 positifs (44,3 % contre 20,2 %).

Des effets secondaires de grade 3-4 sont survenus chez 32-52,5 % des patients. Bien que prometteuse, l'immunothérapie n'est pas encore un traitement standard pour le cancer du sein HR+ en dehors des essais cliniques.

Méthodologie de l'étude : comment la recherche a été menée

Cette revue a analysé les données issues des principaux essais cliniques de phase II/III publiés jusqu'en 2024. Des essais tels que KEYNOTE-522 (TNBC précoce), KEYNOTE-355 (TNBC avancé) et KEYNOTE-756 (cancer du sein HR+) ont comparé des combinaisons d'immunothérapie et de médicaments à des placebos ou à une chimiothérapie standard. Les études comprenaient 300 à plus de 1 200 patients et ont suivi des résultats tels que la pCR (réponse complète pathologique), la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) et les effets secondaires. Les biomarqueurs (PD-L1, TMB) ont été évalués à l'aide de tests sur les tissus tumoraux. Les résultats ont été validés statistiquement — par exemple, des rapports de risques (HR) inférieurs à 1,0 indiquent un bénéfice thérapeutique, avec des valeurs p <0,05 confirmant la significativité.

Principaux résultats : résumé des résultats

• TNBC précoce : Le pembrolizumab + la chimiothérapie augmente les taux de pCR de 14-40 % (65 % contre 51 % dans KEYNOTE-522) et la survie sans cancer à 5 ans de 9 % (81,3 % contre 72,3 %).
• TNBC avancé : L'association pembrolizumab + chimiothérapie prolonge la survie de 7 mois (23 contre 16 mois) chez les patients PD-L1 positifs.
• Cancer du sein HR+ : L'immunothérapie augmente la pCR de 8,5 à 10,7 %, mais les bénéfices sont limités aux sous-groupes à haut risque.
• L'importance des biomarqueurs : les patients PD-L1-positifs (utilisant un CPS ≥10 ou les lymphocytes infiltrant la tumeur) présentent les meilleures réponses. Les patients atteints de TNBC présentant une charge mutationnelle tumorale élevée montrent également des réponses améliorées.
• Sécurité : Des effets indésirables liés à l'immunité de grade ≥3 sont survenus chez 5 à 23 % des patients dans les essais.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Pour les patients atteints de TNBC, l'association pembrolizumab et chimiothérapie est désormais une option standard. Les patients à un stade précoce présentant des tumeurs à haut risque (stade II/III) devraient discuter d'une association néoadjuvante pembrolizumab + chimiothérapie, qui réduit le risque de récidive de 37 %. Les patients atteints de TNBC avancé avec des tumeurs PD-L1 positives (environ 40 à 50 %) peuvent vivre plus longtemps grâce à une association première ligne pembrolizumab + chimiothérapie. Pour les patients HR+, l'immunothérapie émerge pour les cas à haut risque présentant un faible niveau de récepteurs hormonaux ou des caractéristiques agressives, bien qu'elle ne soit pas encore courante. Tous les patients doivent être testés pour le PD-L1 (par biopsie) afin de déterminer leur éligibilité. Ceux qui débutent une immunothérapie nécessitent une surveillance des effets indésirables auto-immuns tels que la fatigue, l'éruption cutanée ou les troubles thyroïdiens.

Limites de la recherche

Des questions clés restent sans réponse : l'immunothérapie n'aide pas les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif (TNBC) PD-L1-négatif, et des biomarqueurs au-delà de PD-L1 (comme la charge mutationnelle tumorale) doivent être validés. Les bénéfices dans le cancer du sein HR+ sont modestes et limités à certains sous-groupes. La récidive précoce après chimio-immunothérapie (dans les 6 mois) n'a pas été étudiée, et les données de survie à long terme pour les nouvelles combinaisons sont limitées. L'immunothérapie adjuvante après la chirurgie donne des résultats inconstants : elle est efficace dans certains essais (KEYNOTE-522) mais pas dans d'autres (ALEXANDRA). Enfin, des effets secondaires tels que l'insuffisance surrénale (observée dans I-SPY2) nécessitent une prise en charge attentive.

Recommandations pour les patientes

1. Discutez des tests de biomarqueurs : Demandez un test PD-L1 (score CPS) si vous avez un cancer du sein TNBC ou un cancer du sein HR+ à haut risque.
2. Envisagez l'immunothérapie pour le TNBC : Si vous êtes éligible, pembrolizumab + chimiothérapie offre le bénéfice de survie le plus important pour le TNBC précoce ou avancé PD-L1-positif.
3. Renseignez-vous sur les essais cliniques : Explorez les essais pour le TNBC PD-L1-négatif ou la maladie HR+ ; de nouvelles combinaisons (par exemple, immunothérapie + médicaments ciblés) sont à l'étude.
4. Surveillez les effets secondaires : Signalez rapidement des symptômes tels que fatigue persistante, toux ou éruption cutanée pendant le traitement.
5. Personnalisez les soins post-chirurgicaux : S'il reste du cancer résiduel après la thérapie néoadjuvante, discutez de pembrolizumab avec votre oncologue.

Questions fréquemment posées

Qui est éligible à l'immunothérapie pour le cancer du sein ?

L'immunothérapie avec pembrolizumab est approuvée pour les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif (TNBC). Pour le TNBC précoce à haut risque, elle est associée à une chimiothérapie avant la chirurgie. Pour le TNBC avancé, elle est utilisée chez les patientes PD-L1-positives. Un test PD-L1 par biopsie détermine l'éligibilité. Les patientes HR+ peuvent bénéficier de cette thérapie uniquement dans certains sous-groupes à haut risque, mais l'immunothérapie n'est pas encore le traitement standard pour elles.

Pourquoi le cancer du sein récidive-t-il après un traitement par immunothérapie ?

L'immunothérapie ne fonctionne pas pour toutes les patientes. Dans le TNBC, environ 40 à 60 % des patientes en bénéficient, selon des biomarqueurs tels que PD-L1. Les patientes PD-L1-négatives ne répondent pas au traitement. De plus, certaines patientes présentent un cancer résiduel après la thérapie néoadjuvante, ce qui augmente le risque de récidive. L'immunothérapie adjuvante après la chirurgie donne des résultats inconstants : elle est efficace dans certains essais mais pas dans d'autres, indiquant que toutes les maladies résiduelles ne sont pas éliminées.

Quels sont les effets secondaires de l'immunothérapie pour le cancer du sein ?

L'immunothérapie peut provoquer des effets secondaires liés à l'immunité dus à une hyperactivation du système immunitaire. Les effets secondaires courants incluent la fatigue, les éruptions cutanées et les troubles thyroïdiens. Dans les essais cliniques, des effets secondaires de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 5 à 23 % des patientes. Ceux-ci peuvent inclure des réactions auto-immunes telles que l'insuffisance surrénale. Les patientes font l'objet d'une surveillance étroite et les effets secondaires sont pris en charge par des médicaments ou des pauses de traitement.

Qu'est-ce qu'une réponse pathologique complète (pCR) et pourquoi est-elle importante ?

Une réponse pathologique complète signifie qu'aucun cancer détectable ne subsiste après le traitement, tel que la chimiothérapie ou l'immunothérapie. Dans le cancer du sein triple négatif précoce, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a fait passer les taux de pCR de 51 % à 65 %. Atteindre une pCR est important car elle corrèle avec une meilleure survie à long terme.

Quelles sont les chances de récidive du cancer après immunothérapie pour le cancer du sein triple négatif précoce ?

Dans l'essai KEYNOTE-522, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie avant la chirurgie a réduit le risque de récidive de 37 % sur cinq ans. Cinq ans après le traitement, 81,3 % des patientes ayant reçu du pembrolizumab étaient sans cancer, contre 72,3 % avec la chimiothérapie seule. Ce bénéfice a été observé dans le cancer du sein triple négatif précoce à haut risque.

L'immunothérapie peut-elle être utilisée pour le cancer du sein récepteur d'hormones positif ?

L'immunothérapie n'est pas encore le traitement standard pour le cancer du sein récepteur d'hormones positif (HR+), mais elle montre des perspectives prometteuses dans certains cas à haut risque. Dans l'essai KEYNOTE-756, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a augmenté les taux de réponse pathologique complète à 24,3 % contre 15,6 %. Le bénéfice était le plus marqué chez les patientes présentant une faible expression du récepteur aux œstrogènes, où la pCR est passée à 59 % contre 30,2 %.

Quels effets indésirables devez-vous surveiller pendant l’immunothérapie pour le cancer du sein ?

L’immunothérapie peut provoquer des effets indésirables liés à l’immunité, qui surviennent chez 7 à 23 % des patients lors des essais cliniques. Il peut s’agir de fatigue, d’éruptions cutanées, de troubles thyroïdiens ou de conditions plus graves telles qu’une insuffisance surrénale. Lors des essais cliniques, des effets indésirables de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 5 à 23 % des patients. Signalez tout symptôme persistant tel que fatigue, toux ou éruption cutanée à votre médecin sans délai.

Quand un patient atteint d’un cancer du sein triple négatif doit-il envisager de demander un deuxième avis médical concernant le traitement par immunothérapie ?

Un deuxième avis médical est utile si vous présentez un cancer du sein triple négatif à un stade précoce mais à haut risque et que vous envisagez une néoadjuvance avec du pembrolizumab associé à une chimiothérapie, car cette combinaison a démontré une augmentation des taux de réponse pathologique complète, passant de 51 % à 65 %, et une réduction du risque de récidive de 37 %. Pour un cancer du sein triple négatif avancé, un deuxième avis peut aider à confirmer le statut PD-L1 et à déterminer si l’association pembrolizumab plus chimiothérapie est appropriée, celle-ci prolongeant la survie médiane à 23 mois contre 16 mois chez les patients PD-L1 positifs. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis médicaux indépendants.