L'évolution des traitements ciblés pour les tumeurs cérébrales pédiatriques de bas grade

Table des matières

• Introduction : Comprendre les gliomes de bas grade pédiatriques
• L'évolution des approches thérapeutiques des gliomes de bas grade pédiatriques
• Percée moléculaire : la découverte de la voie MAPK
• Traitements ciblés pour les gliomes de bas grade pédiatriques : inhibiteurs de BRAF et MEK
• Résultats d'essais cliniques et données d'efficacité
• Défis actuels et limites de la thérapie ciblée
• Effets secondaires et prise en charge de la toxicité
• Perspectives futures et recherches en cours
• Implications pour les patients et les familles
• Sources d'information

Introduction : Comprendre les gliomes de bas grade pédiatriques

Les gliomes de bas grade pédiatriques (pLGG) sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l'enfant. Bien que généralement peu agressives, elles posent des défis majeurs en raison de leur tendance à récidiver après le traitement initial, nécessitant souvent plusieurs lignes thérapeutiques au fil du temps.

Le taux de survie à long terme des enfants atteints dépasse 90 %, ce qui constitue une excellente nouvelle pour les familles. Cependant, ce pronostic favorable s'accompagne d'un inconvénient notable : les enfants subissent fréquemment une toxicité cumulative due aux traitements itératifs, entraînant des problèmes de santé à long terme sévères et une altération de la qualité de vie.

L'exérèse chirurgicale reste le traitement de première intention lorsqu'elle est réalisable, permettant la guérison dans environ 60 % des cas. Pour les tumeurs non résécables ou récidivantes après chirurgie, des traitements complémentaires sont nécessaires. C'est dans ce domaine que des progrès remarquables ont été accomplis ces dernières années.

L'évolution des approches thérapeutiques des gliomes de bas grade pédiatriques

La prise en charge des pLGG a considérablement évolué au fil des décennies. Dans les années 1970 et 1980, la radiothérapie constituait le traitement standard pour les tumeurs non résécables ou récidivantes. Cependant, les chercheurs ont finalement découvert que l'irradiation provoquait des séquelles à long terme parfois plus graves que la maladie elle-même.

Une analyse rétrospective majeure portant sur 4 040 cas pédiatriques traités entre 1973 et 2008 a révélé des données alarmantes : la radiothérapie représentait le principal facteur de risque de décès dans l'analyse multivariée de la survie globale à 20 ans, avec un hazard ratio de 3,9. Cela signifie que les enfants irradiés présentaient un risque de décès presque quadruplé sur 20 ans par rapport à ceux n'ayant pas reçu d'irradiation.

En conséquence, la chimiothérapie est devenue le traitement privilégié face à la radiothérapie. Un essai clinique pivot de phase 3 a montré que la chimiothérapie permettait une survie sans événement à 5 ans de 45 ± 3,2 % et une survie globale de 86 ± 2,2 %. Bien que ces chiffres représentaient un progrès, près de la moitié des patients présentaient encore une progression tumorale dans les cinq ans, nécessitant des traitements supplémentaires.

Percée moléculaire : la découverte de la voie MAPK

Le paysage thérapeutique a commencé à changer radicalement au début des années 2000, lorsque les chercheurs ont fait une découverte cruciale sur les mécanismes moléculaires sous-tendant les pLGG. Par analyse génomique globale, les scientifiques ont identifié que la majorité de ces tumeurs présentent des altérations génétiques de la voie MAPK (voie des MAP kinases).

Plus précisément, ils ont constaté que 84 % des gliomes de bas grade pédiatriques hébergent une altération génétique de la voie MAPK, avec une activation quasi systématique de cette voie dans ces tumeurs. Les anomalies génétiques les plus fréquemment identifiées étaient :

• Les fusions KIAA1549-BRAF (survenant dans de nombreux astrocytomes pilocytiques)
• Les mutations BRAF-V600 (survenant dans environ 19 % des pLGG)

Cette découverte fut révolutionnaire car elle signifiait qu'au lieu d'utiliser une chimiothérapie à large spectre affectant les cellules saines et tumorales, les médecins pouvaient désormais utiliser des thérapies ciblées bloquant spécifiquement les signaux anormaux responsables de la croissance tumorale.

Traitements ciblés pour les gliomes de bas grade pédiatriques : inhibiteurs de BRAF et MEK

L'identification des altérations de la voie MAPK a conduit au développement de traitements ciblés spécifiquement conçus pour bloquer ces signaux anormaux. Les principales catégories de médicaments ciblés incluent :

Inhibiteurs de BRAF-V600E

Des médicaments comme le dabrafénib ciblent spécifiquement la mutation BRAF-V600. Dans les essais cliniques, le dabrafénib a montré un taux de réponse globale de 44 % avec un taux de survie sans progression à 1 an de 85 %. Important : ces inhibiteurs ne sont efficaces que pour les tumeurs porteuses de la mutation BRAF-V600 spécifique et peuvent paradoxalement accélérer la croissance des tumeurs avec fusions BRAF.

Inhibiteurs de MEK

Puisque MEK est le gène en aval de la voie MAPK, les inhibiteurs de MEK comme le selumétinib peuvent cibler plusieurs types d'altérations MAPK. Les essais cliniques ont montré des résultats impressionnants :

• Le selumétinib a permis une survie sans progression à 2 ans de 69 ± 9,8 %
• 36 % des patients avec tumeurs BRAF-altérées ont présenté des réponses partielles durables
• 40 % des patients avec pLGG associés à la neurofibromatose de type 1 ont présenté des réponses partielles durables

Thérapie combinée

Sur la base de la recherche en cancérologie adulte, l'association d'inhibiteurs de BRAF et MEK montre de meilleurs résultats que les agents isolés. Dans les essais pédiatriques, la combinaison dabrafénib-tramétinib a démontré :

• Un taux de réponse globale de 47 % contre 11 % avec la chimiothérapie
• Un bénéfice clinique chez 86 % des patients contre 46 % avec chimiothérapie
• Des événements indésirables de grade 3 ou plus chez seulement 47 % des patients contre 94 % avec chimiothérapie

Résultats d'essais cliniques et données d'efficacité

L'efficacité des différents traitements des pLGG a été largement étudiée dans des essais cliniques. Les données montrent un avantage net des thérapies ciblées par rapport aux approches traditionnelles :

Résultats de la chimiothérapie conventionnelle :

• Vincristine/carboplatine : survie sans progression à 5 ans de 39 ± 4 %
• Régime TPCV : survie sans progression à 5 ans de 52 ± 5 %
• Vinblastine : survie sans progression à 5 ans de 53,2 %
• Associations multiples : survie sans progression à 5 ans de 34 %
• Bévacizumab/irinotécan : survie sans progression à 2 ans de 47,8 ± 9,27 %

Résultats des thérapies ciblées :

• Dabrafénib : survie sans progression à 1 an de 85 %
• Selumétinib : survie sans progression à 2 ans de 70 %
• Tramétinib : survie sans progression à 1 an de 83,1 %
• Dabrafénib + Tramétinib : survie sans progression à 1 an de 67 % contre 26 % avec chimiothérapie

Ces résultats furent si convaincants qu'en mars 2023, la FDA a approuvé l'association dabrafénib-tramétinib pour le traitement des pLGG avec mutation BRAF-V600E, remplaçant ainsi la chimiothérapie comme traitement de première intention pour ce sous-groupe spécifique.

Défis actuels et limites de la thérapie ciblée

Malgré les progrès remarquables, les thérapies ciblées pour les pLGG font face à plusieurs défis importants que les chercheurs s'efforcent de résoudre :

Résistance au traitement

Certaines tumeurs développent une résistance aux thérapies ciblées par divers mécanismes. La recherche a identifié plusieurs voies de résistance :

• Résistance dépendante de MEK/ERK (parfois surmontable par thérapie combinée)
• Résistance indépendante de MEK/ERK (incluant la résistance médiée par EGFR)
• Autophagie (processus de recyclage cellulaire aidant les tumeurs à survivre au traitement)

Les chercheurs testent des approches combinatoires, comme l'ajout d'hydroxychloroquine (inhibiteur d'autophagie) aux inhibiteurs de MAPK, pour surmonter ces mécanismes de résistance.

Repousse tumorale après arrêt du traitement

Un phénomène particulièrement préoccupant est la repousse tumorale rapide après interruption de la thérapie ciblée. Une étude portant sur 56 pLGG mutés BRAF-V600E a constaté que 76,5 % présentaient une progression rapide après arrêt des inhibiteurs de BRAF, avec une repousse survenant à une médiane de 2,3 mois.

La bonne nouvelle est que 90 % de ces patients ont répondu à nouveau lors d'une reprise de l'inhibition de BRAF. Cependant, cela soulève la question difficile de la durée nécessaire de traitement chez l'enfant - potentiellement indéfinie.

Effets secondaires et prise en charge de la toxicité

Bien que les thérapies ciblées entraînent généralement moins d'effets secondaires sévères que la chimiothérapie, elles provoquent des toxicités spécifiques nécessitant une prise en charge attentive :

Toxicité cutanée

Les problèmes cutanés sont l'effet indésirable le plus fréquent, affectant de nombreux patients sous inhibiteurs de MAPK. Ceux-ci peuvent inclure :

• Éruption maculopapuleuse (boutons rouges surélevés sur la peau)
• Éruptions folliculaires (inflammation des follicules pileux)
• Érythème (rougeur cutanée)
• Modifications de type kératose pilaire (peau rugueuse et granuleuse)
• Photosensibilité (sensibilité solaire accrue)

Heureusement, les médecins ont développé des stratégies efficaces de prévention et de prise en charge incluant écran solaire, émollients, corticostéroïdes topiques, et parfois antibiotiques oraux ou stéroïdes.

Autres effets secondaires significatifs

Les thérapies ciblées peuvent également causer :

• Problèmes cardiaques : environ 10 % des patients adultes présentent une altération de la fonction cardiaque
• Prolongation du QTc : trouble du rythme cardiaque observé chez 3 % des patients
• Problèmes ophtalmologiques : diverses inflammations oculaires et modifications visuelles
• Fièvre et symptômes gastro-intestinaux

De plus, ces médicaments étant métabolisés par les enzymes hépatiques, ils peuvent interagir avec de nombreux autres traitements, nécessitant une surveillance attentive.

Perspectives futures et recherches en cours

Le domaine du traitement des pLGG continue d'évoluer rapidement avec plusieurs développements prometteurs :

Inhibiteurs de deuxième génération

De nouveaux médicaments comme le tovorafénib montrent des perspectives pour traiter à la fois les fusions BRAF et les mutations BRAF-V600 sans provoquer d'activation paradoxale. Les études précoces montrent :

• 67 % de taux de réponse globale pour les tumeurs BRAF-altérées
• Posologie hebdomadaire (plus adaptée aux enfants qu'une administration quotidienne)
• Profil de sécurité acceptable avec pour principaux effets secondaires des modifications de couleur des cheveux et une élévation des enzymes musculaires

Sur la base de ces données, le tovorafénib a reçu l'approbation de la FDA en avril 2024 pour les enfants de plus de 6 mois présentant un gliome de bas grade récidivant avec altérations BRAF.

Essais cliniques en cours

Plusieurs essais de phase 3 comparent actuellement la thérapie ciblée à la chimiothérapie standard :

• Études COG comparant chimiothérapie de première intention au selumétinib en monothérapie (NCT04166409, NCT03871257)
• Étude comparant selumétinib seul versus selumétinib plus vinblastine pour pLGG récidivants (NCT04576117)
• Essai combinant tramétinib et évérolimus pour gliomes récidivants (NCT04485559)

Implications pour les patients et les familles

Pour les familles confrontées à un diagnostic de pLGG, ces avancées représentent un progrès véritablement transformationnel. Le passage de la chimiothérapie aux thérapies ciblées signifie :

De meilleurs résultats thérapeutiques avec des taux de réponse plus élevés et une survie sans progression prolongée. Une réduction des effets secondaires sévères - les événements indésirables de grade 3 ou plus sont passés de 94 % avec chimiothérapie à 47 % avec les associations ciblées. Un traitement plus personnalisé basé sur les altérations génétiques spécifiques de chaque tumeur.

Cependant, d'importantes questions demeurent que les familles devraient aborder avec leur équipe médicale :

1. Quelle est la durée du traitement ? La durée optimale de la thérapie ciblée n'est pas connue, et le risque de reprise évolutive est une préoccupation réelle.
2. Quels sont les effets à long terme ? Ces médicaments étant relativement récents, leur impact sur la croissance, le développement, la fertilité et le risque de cancer secondaire sur plusieurs décennies n'est pas entièrement compris.
3. Comment les effets secondaires seront-ils pris en charge ? Bien que généralement mieux tolérées que la chimiothérapie, les thérapies ciblées nécessitent une surveillance attentive et une prise en charge des toxicités spécifiques.
4. Qu'en est-il du coût et de l'accès ? Ces nouveaux traitements sont coûteux, et leur accessibilité peut varier selon l'assurance et la localisation géographique.

L'ère de la thérapie ciblée pour le gliome pédiatrique de bas grade est véritablement arrivée, offrant un nouvel espoir aux enfants atteints de ces tumeurs tout en présentant de nouveaux défis que les chercheurs continuent de relever.

Sources d'information

Titre original de l'article : Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

Auteurs : Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

Publication : Child's Nervous System (2024)

DOI : https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

Cet article vulgarisé s'appuie sur une recherche évaluée par les pairs et vise à rendre accessibles aux patients et aux familles des informations médicales complexes, tout en conservant l'ensemble des résultats scientifiques et données significatives de la publication originale.