Comprendre la voie mTOR dans le vieillissement, l'autisme et la maladie

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• Fondements biologiques de la mTOR
• Rôle de la mTOR dans le développement
• Hyperactivation de la mTOR dans la maladie
• Potentiel thérapeutique du rapamycine
• Effets secondaires du rapamycine
• Applications futures du rapamycine
• Transcription intégrale

Fondements biologiques de la mTOR

Le Dr Matt Kaeberlein, MD, PhD, décrit la mTOR comme un carrefour central évolutivement conservé. Elle détecte les conditions environnementales, en particulier les niveaux nutritionnels, et régule en conséquence la croissance cellulaire. Des apports nutritionnels élevés signalent à la mTOR de favoriser la croissance et la reproduction. Ce rôle fondamental implique la mTOR dans presque tous les processus biologiques. Selon le Dr Kaeberlein, perturber la mTOR peut altérer significativement ces mécanismes.

Rôle de la mTOR dans le développement

La mTOR est absolument essentielle au développement normal. Le Dr Matt Kaeberlein, MD, PhD, souligne que les souris dépourvues de mTOR fonctionnelle ne survivent pas jusqu'à l'âge adulte. Presque tous les processus développementaux nécessitent son activation pour une croissance adéquate. Cependant, maintenir cette activation après le développement s'avère souvent sous-optimal pour la santé à long terme et la longévité, créant un compromis biologique entre croissance et vieillissement.

Hyperactivation de la mTOR dans la maladie

L'hyperactivation de la mTOR à l'âge adulte est un facteur clé dans de nombreuses pathologies. Le Dr Matt Kaeberlein, MD, PhD, indique qu'une majorité des maladies liées à l'âge impliquent une suractivité de cette voie. Cela inclut des troubles débutant durant le développement, comme certaines formes d'autisme, les cancers pédiatriques et les maladies auto-immunes. La manifestation spécifique dépend du tissu où survient l'hyperactivation, expliquant la diversité des conditions associées à cette voie unique.

Potentiel thérapeutique du rapamycine

Le rapamycine, un inhibiteur de la mTOR, présente un potentiel thérapeutique significatif. Le Dr Matt Kaeberlein, MD, PhD, explique qu'inhiber la mTOR après le développement peut ralentir le vieillissement et même inverser certains déclins fonctionnels, prolongeant la durée de vie chez les modèles animaux. Sa capacité à contrecarrer l'hyperactivation de la mTOR le rend bénéfique pour divers troubles. Le Dr Kaeberlein précise que le rapamycine n'est pas une panacée, mais ses effets reposent sur une base biologique solide.

Effets secondaires du rapamycine

Comme tout médicament puissant, le rapamycine comporte des risques d'effets secondaires. Le Dr Matt Kaeberlein, MD, PhD, souligne qu'une inhibition inappropriée de la mTOR peut être nocive. Ces effets sont particulièrement marqués à doses élevées, similaires aux risques liés à la restriction calorique. Comprendre l'équilibre bénéfice-risque est crucial pour son application clinique. Le Dr Anton Titov, MD, et le Dr Kaeberlein insistent sur l'importance de cette approche prudente.

Applications futures du rapamycine

L'avenir du rapamycine dépasse largement son approbation initiale par la FDA pour prévenir le rejet de greffe. Le Dr Matt Kaeberlein, MD, PhD, se montre particulièrement enthousiaste quant à son potentiel pour les troubles liés à l'âge. Il évoque également des utilisations hors AMM émergentes, notamment en psychiatrie. Certains psychiatres rapportent des effets remarquables en associant le rapamycine à d'autres traitements. Le Dr Kaeberlein anticipe une expansion significative des indications cliniques dans les années à venir.

Transcription intégrale

Dr Anton Titov, MD : Si nous plongeons dans la biochimie au niveau moléculaire, vous avez effectué beaucoup de recherches, particulièrement sur la modulation de la voie mTOR dans le vieillissement et la santé. Vous avez beaucoup écrit sur les connexions de la voie mTOR avec l'autisme, l'épilepsie et la maladie polykystique des reins.

Pouvez-vous brièvement résumer ce sujet très vaste de la mTOR dans la santé, le vieillissement et la maladie chez l'humain, en lien avec le vieillissement normal, mais aussi l'autisme, l'épilepsie et la maladie polykystique des reins ? Comme vous l'avez mentionné dans vos écrits—

Dr Matt Kaeberlein, MD : Bien sûr. Ce sera une généralisation, car pour vraiment rendre justice à ce sujet, il faudrait une plongée profonde qui prendrait des heures.

Une façon d'appréhender la mTOR est de la considérer comme un carrefour central très conservé sur le plan évolutif, qui détecte l'environnement puis régule la croissance cellulaire, tissulaire, organique ou animale en fonction des conditions. Lorsque les niveaux nutritionnels sont élevés, d'un point de vue évolutif, c'est un signal pour croître et se reproduire. Il n'est logique de croître et se reproduire que lorsque la nourriture est disponible, et la mTOR est probablement l'acteur principal dans ce processus décisionnel.

Parce que la mTOR est si fondamentale pour la croissance et la division cellulaires, elle intervient dans presque tous les processus biologiques imaginables. Si vous perturbez la mTOR, vous perturbez ces processus. Pour le développement, la mTOR est essentielle. Une souris sans mTOR est non viable. Elle ne peut croître et devenir adulte. Presque tous les processus développementaux impliquent son activation.

Ce qui se produit souvent, c'est qu'après le développement, l'activation de la mTOR est maintenue à un niveau sous-optimal pour la santé et la longévité. Dans le contexte du vieillissement, il a été observé qu'en inhibant la mTOR avec le rapamycine après le développement, on ralentit le vieillissement, on inverse dans certains cas les déclins fonctionnels liés à l'âge, et on augmente la durée de vie.

Par définition, cela indique que l'activation de la mTOR à l'âge adulte est sous-optimale pour la longévité. Elle pourrait être optimale pour la reproduction, mais elle a un coût en termes de longévité. La conséquence de l'hyperactivation de la mTOR durant l'âge adulte est l'apparition de nombreuses pathologies différentes.

En fait, une majorité des conditions pathologiques associées au vieillissement impliquent une hyperactivation de la mTOR. Cela explique pourquoi un médicament comme le rapamycine, qui inhibe la mTOR, retarde ou inverse ces conséquences pathologiques du vieillissement.

Ce à quoi vous faisiez allusion est une autre conséquence très intéressante du rôle promoteur de croissance fondamental de la mTOR. Il existe divers troubles, qui peuvent au moins débuter durant le développement, causés par une suractivation de la mTOR au-delà du niveau nécessaire. Cela contribue à des conditions comme l'autisme, certains cancers pédiatriques, ou certains troubles auto-immuns chroniques.

Ceux-ci peuvent être directement attribués à l'hyperactivation de la mTOR. C'est ainsi que vous obtenez cette collection de troubles qui, en surface, ne semblent pas liés. Il n'est pas évident de comprendre pourquoi le vieillissement serait impacté par la même voie biologique dans la même direction que l'autisme.

Mais quand vous réfléchissez au rôle fondamental que joue la mTOR dans le développement de pratiquement tous les tissus et organes, cela devient plus compréhensible. Une hyperactivation de la mTOR dans un tissu spécifique mène à un état pathologique particulier, qui diffère de l'hyperactivation dans un autre tissu ou à un autre niveau.

Cela contribue à cette diversité de conditions pathologiques où l'hyperactivation de la mTOR semble jouer un rôle, et où le rapamycine montre des effets bénéfiques. Je tiens à préciser que le rapamycine n'est pas un médicament miracle. D'une certaine façon, le fait qu'il semble agir sur toutes ces maladies différentes pourrait le laisser penser. Il ne l'est pas. La biologie est très logique quand on la comprend.

Il est important de reconnaître que, tout comme avec la restriction calorique, nous avons évoqué le risque d'effets secondaires. Il existe des risques à inhiber la mTOR de manière inappropriée. Nous savons que le rapamycine a des effets secondaires, particulièrement à doses élevées.

Ce n'est pas un médicament parfait, mais je pense qu'il a beaucoup de potentiel pour être utile contre une variété de troubles intéressants et en apparence non connectés. Je suis le plus enthousiaste quant à son utilité potentielle pour les troubles liés à l'âge, mais je pense qu'il a aussi du potentiel pour d'autres types de pathologies.

Pour vous donner un exemple, je connais maintenant quelques psychiatres qui obtiennent des effets remarquables du rapamycine pour des troubles psychiatriques en combinaison avec d'autres médicaments couramment utilisés. Je pense que nous allons voir émerger au cours des prochaines années l'utilisation du rapamycine pour des troubles ou indications sans rapport avec son approbation initiale par la FDA, c'est-à-dire la prévention du rejet de greffe. C'est un médicament vraiment intéressant et un domaine de la biologie extrêmement complexe et fascinant.