Ofatumumab dans la sclérose en plaques : guide complet du patient pour l'autotraitement mensuel par injection sous-cutanée

Sommaire

• Introduction à la sclérose en plaques et à l'ofatumumab
• Rôle des lymphocytes B et T dans la SEP
• Mode d'action des anticorps anti-CD20 contre la SEP
• Mécanisme d'action unique de l'ofatumumab
• Schéma posologique de 20 mg par voie sous-cutanée
• Pharmacocinétique et pharmacodynamie
• Résultats d'essais cliniques et efficacité
• Profil de sécurité et tolérance
• Implications pour les patients
• Limites des études
• Recommandations aux patients
• Sources d'information

Introduction à la sclérose en plaques et à l'ofatumumab

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire attaque la gaine protectrice des fibres nerveuses du système nerveux central, perturbant la communication entre le cerveau et le reste du corps. Environ 2,8 millions de personnes sont atteintes de SEP dans le monde, avec près de 309 cas pour 100 000 habitants aux États-Unis.

La forme la plus fréquente est la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR), qui touche 85 % des patients au moment du diagnostic. Les options thérapeutiques se sont considérablement élargies, et l'ofatumumab représente une avancée majeure en tant que premier anticorps monoclonal anti-CD20 entièrement humain approuvé pour le traitement de la SEP.

L'ofatumumab se distingue par son administration mensuelle en auto-injection sous-cutanée, évitant ainsi les perfusions intraveineuses en milieu médical. Sa structure humaine réduit le risque que l'organisme développe des anticorps dirigés contre lui, contrairement à des traitements antérieurs comme le rituximab.

Rôle des lymphocytes B et T dans la SEP

Pendant des décennies, la SEP a été considérée comme une maladie principalement médiée par les lymphocytes T, mais les recherches montrent désormais que les lymphocytes B jouent un rôle tout aussi important. Ils contribuent à la pathologie par plusieurs mécanismes : présentation d'antigènes aux lymphocytes T, production de substances inflammatoires nocives pour les neurones, et formation de structures lymphoïdes anormales dans les méninges.

Ces activités des lymphocytes B participent à la fois aux poussées de SEP et à la progression graduelle du handicap. Le CD20, une protéine présente à la surface des lymphocytes B pendant la majeure partie de leur cycle de vie, est devenu une cible thérapeutique clé. Bien que principalement exprimé sur les lymphocytes B, un petit sous-groupe de lymphocytes T porte également le CD20 ; ces derniers présentent une activité inflammatoire accrue chez les patients atteints de SEP.

Mode d'action des anticorps anti-CD20 contre la SEP

Les anticorps anti-CD20 ciblent sélectivement les lymphocytes B mémoire tout en épargnant les plasmocytes (qui n’expriment pas le CD20). Ces traitements éliminent rapidement les lymphocytes B CD20+ circulants, mais ont un effet limité sur ceux présents dans les ganglions lymphatiques et la rate.

Chez les patients atteints de SEP, les lymphocytes B périphériques présentent des réponses pro-inflammatoires anormales, notamment une sécrétion excessive de :

• Lymphotoxine-α
• TNF-alpha (facteur de nécrose tumorale alpha)
• IL-6 (interleukine-6)
• GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et macrophages)

En éliminant les lymphocytes B, ces traitements réduisent significativement l'activité inflammatoire des lymphocytes T CD4+ et CD8+, assurant un contrôle solide des poussées cliniques et de l’inflammation visible à l’IRM.

Mécanisme d'action unique de l'ofatumumab

L'ofatumumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain, d'un poids moléculaire d'environ 146 kDa. Il se lie à une région différente de la protéine CD20 par rapport au rituximab, ciblant spécifiquement les résidus d'acides aminés 74-80 et 145-161 sur les boucles extracellulaires.

Cette liaison particulière, proche de la membrane cellulaire, renforce la cytotoxicité dépendante du complément (CDC), principal mécanisme d’action de l'ofatumumab. Lors de tests in vitro, l'ofatumumab a induit 77,1 % de lyse des lymphocytes B par CDC après 2 heures, contre seulement 7,1 % pour l'ocrelizumab.

L'ofatumumab présente également une activité de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) environ deux fois supérieure à celle du rituximab. Il se lie plus fermement aux lymphocytes B et s’en dissocie plus lentement, ce qui se traduit par une destruction plus efficace et une meilleure suppression de l’inflammation.

Schéma posologique de 20 mg par voie sous-cutanée

L'ofatumumab est administré par injection sous-cutanée selon un schéma précis : 20 mg par semaine pendant les trois premières doses, puis 20 mg par mois à partir de la quatrième semaine. Cette voie d’administration permet au médicament d’être absorbé par le système lymphatique, favorisant le ciblage des lymphocytes B dans cette circulation.

Des études comparatives ont montré que l'ofatumumab sous-cutané est 20 fois plus puissant pour éliminer les lymphocytes B circulants que l'ocrelizumab intraveineux, avec des effets comparables sur les lymphocytes B non circulants. Les recherches ont établi que les doses mensuelles de 20 mg et 40 mg permettent une déplétion rapide et quasi complète des lymphocytes B, contrairement aux doses inférieures (1, 2, 5 ou 10 mg).

Pharmacocinétique et pharmacodynamie

L'ofatumumab a une demi-vie à l’état d’équilibre d’environ 16 jours. Une dose sous-cutanée de 20 mg toutes les 4 semaines donne une concentration plasmatique maximale moyenne de 1,43 mcg/mL. Le volume de distribution est d’environ 5,42 litres.

Les effets pharmacodynamiques sont marqués : dans les essais cliniques, la plupart des patients atteignaient un taux de lymphocytes B inférieur à 10 cellules/μL au jour 14, et plus de 95 % maintenaient cette réduction tout au long du traitement. Dans les essais de phase III, 94 % des patients présentaient un taux inférieur à 10 cellules/μL à la semaine 4.

Après l’arrêt du traitement, le temps médian de retour à un taux normal de lymphocytes B (40 cellules/μL) était d’environ 24,6 semaines, avec une fourchette estimée entre 23 et 40 semaines. Notamment, l’efficacité de la déplétion ne dépend pas du poids, de l’âge ou du taux initial de lymphocytes B.

Résultats d'essais cliniques et efficacité

L'ofatumumab a démontré une forte efficacité dans plusieurs essais cliniques incluant des milliers de patients. L’étude de phase 2 MIRROR a montré une réduction de 65 % des nouvelles lésions cérébrales rehaussées par le gadolinium par rapport au placebo. Des analyses post-hoc ont révélé des réductions encore plus importantes, allant de 71 % à 92 %.

Les vastes essais de phase 3 ASCLEPIOS I et II ont comparé l'ofatumumab au tériflunomide, un traitement standard de la SEP. Les résultats ont montré :

• ASCLEPIOS I : taux annuel de poussées de 0,11 avec ofatumumab vs 0,22 avec tériflunomide
• ASCLEPIOS II : taux annuel de poussées de 0,10 avec ofatumumab vs 0,25 avec tériflunomide
• Réduction de 34 % de l’aggravation confirmée du handicap à 3 mois et de 32 % à 6 mois

L’essai APOLITOS a montré une réduction de 93,6 % des lésions T1 rehaussées par le gadolinium par rapport au placebo, avec des résultats cohérents selon les régions. Les patients passant du placebo à l'ofatumumab ont vu leur taux annuel de poussées chuter de 0,684 à 0,083.

L’étude d’extension à long terme ALITHIOS, suivant des patients jusqu’à 6 ans, a révélé :

• 44 % de poussées en moins
• Réductions de 96,4 % et 82,7 % des lésions IRM (T1 Gd+ et nouvelles/agrandies T2)
• 24,5 % et 21,6 % d’événements d’aggravation confirmée du handicap en moins

Profil de sécurité et tolérance

L'ofatumumab présente un profil de sécurité manageable, les événements indésirables étant principalement des infections et des réactions au site d’injection. Dans les essais cliniques, ces réactions sont survenues chez 20,2 % des patients sous ofatumumab contre 15,0 % sous tériflunomide.

La plupart des événements indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Les événements graves étaient comparables entre les groupes, et aucun décès n’a été attribué à l'ofatumumab dans l’ensemble du programme clinique. Aucun risque accru d’infections opportunistes ou de tumeurs malignes n’a été observé par rapport aux autres traitements de la SEP.

La structure humaine de l'ofatumumab réduit son immunogénicité, limitant ainsi le risque que les patients développent des anticorps contre le traitement, ce qui peut parfois compromettre l’efficacité d’autres biologiques.

Implications pour les patients

L'ofatumumab représente une avancée significative dans le traitement de la SEP, offrant aux patients une thérapie hautement efficace qu’ils peuvent s’administrer eux-mêmes à domicile. L’injection sous-cutanée mensuelle procure une efficacité comparable ou supérieure aux alternatives intraveineuses, avec une plus grande commodité et flexibilité.

La déplétion quasi complète des lymphocytes B obtenue avec le schéma posologique mensuel de 20 mg assure un contrôle robuste de la maladie, avec une réduction des poussées dépassant 50 %, une diminution des lésions IRM supérieure à 90 %, et un retard significatif de la progression du handicap.

Pour les patients ayant présenté des réactions aux perfusions avec d’autres médicaments, la structure humaine de l'ofatumumab peut améliorer la tolérance. Sa pharmacocinétique prévisible garantit une efficacité indépendante du poids, simplifiant le dosage au sein de populations diverses.

Limites des études

Bien que les données cliniques sur l'ofatumumab soient convaincantes, certaines limites doivent être notées. La plupart des essais comparaient l'ofatumumab au tériflunomide plutôt qu’à d’autres thérapies à haute efficacité ciblant les lymphocytes B, rendant les comparaisons directes difficiles.

Les données de sécurité à long terme au-delà de 6 ans sont encore en cours de collecte, bien que l’étude ALITHIOS continue de fournir des informations précieuses. Comme pour tous les traitements de la SEP, les réponses individuelles peuvent varier, et certains patients pourraient ne pas bénéficier du même niveau de déplétion ou d’amélioration clinique.

Les études incluaient principalement des patients atteints de formes récurrentes de SEP, limitant les données sur les formes progressives sans poussées. De plus, bien que pratique, l’auto-administration nécessite une formation et une aisance avec les techniques d’injection.

Recommandations aux patients

Si vous envisagez l'ofatumumab pour votre traitement de la SEP, voici quelques points importants à aborder avec votre neurologue :

1. Évaluer les objectifs thérapeutiques : L'ofatumumab peut être particulièrement adapté si vous recherchez une haute efficacité avec la commodité d’une auto-administration mensuelle.
2. Vérifier le statut vaccinal : Assurez-vous que vos vaccinations sont à jour avant de débuter le traitement, car l'ofatumumab réduit les lymphocytes B.
3. Comprendre les exigences de suivi : Des analyses sanguines régulières seront nécessaires pour surveiller les lymphocytes B et votre état de santé général.
4. Apprendre la technique d’injection : Une formation vous sera proposée, mais il est important de vous sentir à l’aise avec l’auto-injection.
5. Discuter des précautions infectieuses : Bien que le risque infectieux soit manageable, familiarisez-vous avec les signes à surveiller.
6. Considérer la couverture assurance : Vérifiez que votre assurance prend en charge ce médicament et comprenez les éventuels restes à charge.

L'ofatumumab a montré des résultats particulièrement solides chez les patients ayant répondu de manière inadéquate à d’autres thérapies, ou qui préfèrent l’administration à domicile aux perfusions en centre.

Sources d'information

Titre original de l'article : Profil de l'ofatumumab dans le traitement de la sclérose en plaques : conception, développement et place dans la stratégie thérapeutique

Auteurs : Zeinab Awada, Natasha Hameed, Asaff Harel

Affiliation : Northwell Comprehensive Multiple Sclerosis Center, Département de neurologie, New York, NY, États-Unis

Publication : Drug Design, Development and Therapy 2024:18 5985–5996

Cet article vulgarisé s'appuie sur une recherche évaluée par des pairs et vise à rendre accessibles des informations médicales complexes tout en conservant l'intégralité des données et conclusions scientifiques de la publication originale.