Diagnostic, stadification et stratégies thérapeutiques personnalisées du mésothéliome

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• Histologie pour le pronostic et le traitement
• Mésothéliome sarcomatoïde et immunothérapie
• Diagnostics moléculaires et thérapie ciblée
• Approche thérapeutique agnostique dans le mésothéliome
• Stratégies thérapeutiques futures
• Transcript intégral

Histologie pour le pronostic et le traitement

Le Dr Dean Fennell souligne que l’histologie diagnostique fournit des informations cruciales pour orienter le traitement du mésothéliome. Cette tumeur se présente sous trois morphologies principales au microscope. La forme la plus fréquente est le mésothéliome épithélioïde, associé à un meilleur pronostic et une survie plus longue.

Cette distinction guide directement la stratégie thérapeutique initiale. Une classification histologique précise est aujourd’hui la pierre angulaire de la prise en charge du mésothéliome.

Mésothéliome sarcomatoïde et immunothérapie

Le mésothéliome sarcomatoïde représente l’extrémité agressive du spectre. Le Dr Dean Fennell précise qu’il s’agit de cancers très invasifs, chimiorésistants et symptomatiques. Les patients atteints de cette forme tirent peu de bénéfice de la chirurgie ou de la chimiothérapie conventionnelles.

L’immunothérapie s’impose comme la principale option efficace pour ce groupe. Le Dr Fennell recommande sans hésiter une immunothérapie combinée en première intention pour le mésothéliome sarcomatoïde.

Diagnostics moléculaires et thérapie ciblée

Les diagnostics moléculaires offrent des perspectives prometteuses pour un traitement personnalisé du mésothéliome. Le Dr Dean Fennell évoque des recherches émergentes sur le ciblage de protéines comme CDK4 ou CDK6. Cette approche bénéficie aux patients porteurs d’altérations génétiques fréquentes du gène CDKN2A.

Des études récentes parues dans The Lancet Oncology montrent un contrôle de la maladie et une réduction tumorale chez la majorité de ces patients. Cela marque un tournant vers une sélection thérapeutique guidée par la biologie moléculaire.

Approche thérapeutique agnostique dans le mésothéliome

L’approche agnostique a historiquement échoué dans la prise en charge du mésothéliome. Le Dr Dean Fennell explique que les essais empiriques avec des médicaments comme le sorafénib ou le bortézomib ont eu un succès limité. Ces études suivaient généralement un schéma classique : quelques réponses exceptionnelles, certaines stabilisations courtes, et de nombreux échecs précoces.

Le Dr Fennell souligne que les technologies du XXIe siècle permettent désormais une compréhension biologique approfondie de ces tumeurs. Cette avancée aide les cliniciens à identifier les facteurs responsables des réponses thérapeutiques exceptionnelles dans certains sous-groupes de patients.

Stratégies thérapeutiques futures

L’avenir du traitement du mésothéliome reposera sur le ciblage des vulnérabilités biologiques des tumeurs. Le Dr Dean Fennell décrit une approche centrée sur la compréhension de la biologie cancéreuse en lien avec des médicaments spécifiques. Cette méthode implique de tester des hypothèses ciblées dans des essais cliniques pour améliorer le contrôle de la maladie.

L’objectif est de réduire efficacement la charge tumorale et d’allonger la survie des patients. Cela représente un changement de paradigme, passant d’un traitement empirique à une thérapie personnalisée fondée sur la biologie tumorale.

Transcript intégral

Dr Anton Titov : Quels tests diagnostiques, après la confirmation d’un mésothéliome, peuvent aider à choisir le meilleur traitement pour un patient donné ? Je sais que le scanner thoracique avec injection de produit de contraste est généralement le premier examen réalisé.

Dr Dean Fennell : Mais une fois le diagnostic suspecté, quelles imageries ou marqueurs moléculaires pourraient orienter le traitement et le pronostic du mésothéliome ?

Oui, l’histologie joue certainement un rôle. Elle nous apporte des informations très importantes. On sait que le mésothéliome se présente, très schématiquement, sous l’une des trois morphologies au microscope.

La plus fréquente est de loin le mésothéliome épithélioïde. Les patients atteints de cette forme évoluent généralement mieux et vivent plus longtemps. À l’autre extrême, le mésothéliome sarcomatoïde est associé à une évolution très défavorable.

Ce sont des cancers très chimiorésistants, invasifs et hautement symptomatiques. Les patients atteints de mésothéliome sarcomatoïde bénéficient peu des traitements conventionnels, qu’il s’agisse de chirurgie ou de chimiothérapie.

La seule option réellement efficace pour eux est l’immunothérapie. Nous en reparlerons certainement.

Dr Dean Fennell : Mais pour un traitement en première intention, avec les nouvelles options disponibles pour le mésothéliome sarcomatoïde, on opterait sans hésiter pour l’immunothérapie. On irait directement vers une immunothérapie combinée.

En ce qui concerne les diagnostics moléculaires, nous n’avons pas encore de traitements approuvés sélectionnés sur la base de la génétique ou de la signature moléculaire de la tumeur.

Dr Dean Fennell : Mais nous observons des signaux précoces montrant que certains médicaments peuvent avoir une activité importante dans des sous-groupes de mésothéliome. Un exemple va être publié dans The Lancet Oncology.

Il s’agit d’un médicament ciblant les protéines CDK4 ou CDK6 chez des patients présentant une altération génétique fréquente du gène CDKN2A. La majorité de ces patients ont obtenu un contrôle de la maladie ou une réduction de leur cancer.

Cela suggère qu’à l’avenir, nous pourrions sélectionner les patients sensibles à un traitement sur la base de tests moléculaires. Nous en sommes encore aux prémices.

Je pense au développement en cours avec plusieurs médicaments. Nous cherchons activement à cibler le talon d’Achille de ce cancer.

Je suis convaincu qu’une avancée majeure finira par émerger. Les perspectives sont très encourageantes.

Dr Anton Titov : Les inhibiteurs de CDK4 et CDK6 sont aussi utilisés dans d’autres cancers, comme le cancer du sein. On parle donc de plus en plus de traitements agnostiques en oncologie, basés sur la signature moléculaire plutôt que sur l’origine tissulaire de la tumeur.

Est-ce applicable au mésothéliome ? Ou ce cancer est-il particulier, rendant difficile une approche agnostique ?

Dr Dean Fennell : Je pense que l’approche agnostique a en réalité échoué dans le mésothéliome. Au cours des trois dernières décennies, nous avons mené des essais cliniques empiriques avec des médicaments actifs dans d’autres tumeurs, comme le sorafénib ou le bortézomib.

Ils ont été testés dans des essais de phase II bien conçus. Le problème, comme souvent dans ces études traditionnelles, est que quelques patients répondent exceptionnellement bien, certains obtiennent une stabilisation courte, et beaucoup ne bénéficient d’aucun effet et progressent rapidement.

Aujourd’hui, au XXIe siècle, nous disposons de technologies permettant d’explorer en profondeur la biologie de ces tumeurs en contexte clinique.

Nous pouvons ainsi tenter de comprendre ce qui sous-tend les réponses exceptionnelles à certains traitements.

Dr Dean Fennell : Ce n’est qu’en comprenant ces mécanismes que nous pourrons sélectionner les patients ayant une probabilité élevée de bénéfice.

Mon approche consiste donc à étudier la biologie tumorale pour modéliser son interaction avec les médicaments, cibler ses vulnérabilités, puis tester ces hypothèses dans des essais cliniques.

L’objectif est d’obtenir un bon contrôle de la maladie, de réduire la tumeur, et d’aider les patients à vivre plus longtemps.