Le Dr Dean Fennell, MD, expert de renommée mondiale dans le traitement du mésothéliome, retrace l'évolution de la thérapie systémique pour ce cancer agressif. Il décrit le protocole historique associant pemetrexed et sels de platine, puis évoque l'essai pivot CheckMate 743, qui a établi l'immunothérapie combinée comme nouveau standard de première intention. Le Dr Fennell souligne la différence majeure de réponse thérapeutique entre les sous-types épithélioïde et non épithélioïde du mésothéliome. Enfin, il mentionne les essais cliniques en cours visant à optimiser les résultats grâce à des associations chimiothérapie-immunothérapie.
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Traitement Avancé du Mésothéliome : Options de Chimiothérapie et d'Immunothérapie
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- Standard Historique de Chimiothérapie
- Percée en Immunothérapie
- Traitement selon le Sous-type
- Essais de Thérapie Combinée
- Principaux Agents d'Immunothérapie
- Options Thérapeutiques en Cas de Récurrence
- Transcription Intégrale
Standard Historique de Chimiothérapie
Pendant de nombreuses années, l’association pemetrexed-cisplatine ou carboplatine a constitué le seul traitement systémique homologué pour le mésothéliome. Le Dr Dean Fennell souligne que ce protocole offrait un bénéfice de survie sans progression d’environ six mois. L’essai initial rapportait un taux de réponse de 40 %. Ce traitement permettait un bon contrôle des symptômes et une amélioration de la survie par rapport à une monothérapie.
Percée en Immunothérapie
La prise en charge du mésothéliome a radicalement changé en 2020 avec l’essai CheckMate 743, une étude pivot comparant l’immunothérapie combinée ipilimumab-nivolumab à la chimiothérapie standard. Le Dr Dean Fennell explique que l’essai a démontré un bénéfice supérieur en survie globale, avec un hazard ratio d’environ 0,74. Ce résultat significatif a conduit à une homologation rapide par la FDA, les autorités européennes et le MHRA britannique de cette combinaison en traitement de première intention.
Traitement selon le Sous-type
Le choix du traitement de première intention dépend largement du sous-type histologique. Pour les patients atteints d’un mésothéliome non épithélioïde, la décision est claire : le hazard ratio pour la survie globale avec l’immunothérapie était inférieur à 0,5, ce qui représente un avantage majeur par rapport à la chimiothérapie. Pour le sous-type épithélioïde, le bénéfice de survie globale entre immunothérapie et chimiothérapie était similaire, autour de six mois, créant ainsi un point de décision crucial pour les oncologues et les patients.
Essais de Thérapie Combinée
Les chercheurs travaillent activement à améliorer le pronostic du mésothéliome épithélioïde en combinant immunothérapie et chimiothérapie, une stratégie déjà couronnée de succès dans le cancer du poumon. Plusieurs essais de phase trois sont en cours, notamment l’essai DREAM3R testant le durvalumab avec chimiothérapie, et l’essai BEAT-meso étudiant l’ajout de bevacizumab et atezolizumab à la chimiothérapie. Les résultats de ces études détermineront si la thérapie combinée devient un nouveau standard.
Principaux Agents d'Immunothérapie
Le protocole d’immunothérapie homologué pour le mésothéliome comprend deux agents : le nivolumab, qui cible le point de contrôle immunitaire PD-1, et l’ipilimumab, qui cible CTLA-4. Le Dr Dean Fennell souligne que l’ipilimumab n’a pas montré d’activité en monothérapie dans l’étude DETERMINE, mais que sa combinaison avec le nivolumab crée un effet synergique puissant, également observé dans d’autres cancers comme le mélanome et le cancer rénal. Ces deux médicaments sont désormais les principaux agents d’immunothérapie homologués pour le mésothéliome.
Options Thérapeutiques en Cas de Récurrence
Des options existent pour les patients dont le mésothéliome progresse après une chimiothérapie initiale à base de sels de platine. Le Dr Dean Fennell a participé à l’essai CONFIRM, une étude randomisée en double aveugle contre placebo qui a fourni la seule preuve d’un médicament améliorant la survie en situation de récurrence. L’étude a confirmé que le nivolumab en monothérapie peut améliorer la survie d’environ 30 %. Cet agent est disponible pour certains patients dans des systèmes comme le National Health Service britannique.
Transcription Intégrale
Dr. Anton Titov, MD : Quelle est l’approche classique du traitement médical systémique par chimiothérapie du mésothéliome ?
Dr. Anton Titov, MD : Où se situent la thérapie ciblée et l’immunothérapie dans les options de traitement actuelles pour les patients atteints de mésothéliome ?
Dr. Dean Fennell, MD : Jusqu’à l’année dernière, environ en août, nous n’avions vraiment qu’une seule option de traitement systémique homologuée pour les patients atteints de mésothéliome : le pemetrexed avec cisplatine ou carboplatine.
Cette association procure environ six mois de bénéfice en survie sans progression. Ce n’est pas excellent dans l’ensemble. Les taux de réponse dans l’essai initial étaient de 40 %.
Nous observons un bon contrôle général des symptômes avec la chimiothérapie. Il y a une amélioration de la survie dans cet essai initial qui comparait pemetrexed-cisplatine à pemetrexed seul.
Il a fallu attendre l’essai Checkmate 743. Plusieurs études, dont des essais de combinaison avec ipilimumab et nivolumab en récurrence de mésothéliome, avaient montré des résultats prometteurs.
Nous soulignons l’étude clinique MAPS2, qui a montré le bénéfice d’ipilimumab et nivolumab en récurrence de mésothéliome. Ce traitement, randomisé contre chimiothérapie, a démontré une supériorité globale, avec un hazard ratio d’environ 0,74 pour la survie globale.
Cela a conduit l’année dernière à une approbation de la FDA, rapidement suivie par une approbation européenne et britannique par le MHRA. Lorsqu’on examine les données plus en détail, la décision réflexe de proposer l’immunothérapie est une décision que le médecin doit peut-être reconsidérer.
Nous n’avons aucun doute : pour le mésothéliome non épithélioïde, avec un hazard ratio inférieur à 0,5 pour la survie globale, l’immunothérapie est absolument indiquée sans conteste. Cela ne fait pas débat.
La question principale actuellement est celle-ci.
Dr. Anton Titov, MD : Que faire pour les patients atteints de mésothéliome malin épithélioïde ?
Dr. Dean Fennell, MD : J’ai mentionné six mois de bénéfice. C’est ce que nous voyons avec la chimiothérapie, et c’est aussi ce que nous observons avec l’immunothérapie combinée.
En examinant la survie globale dans le sous-groupe mésothéliome épithélioïde, nous ne voyons pas de supériorité ou différence significative entre immunothérapie combinée et chimiothérapie.
Nous avons donc une opportunité d’améliorer le pronostic dans ce groupe. Cette approche est utilisée par de nombreux investigateurs dans le monde.
Il s’agit de combiner immunothérapie et chimiothérapie, comme c’est devenu le nouveau standard dans le cancer du poumon, qu’il soit à petites cellules ou non.
Nous potentialisons les effets de la chimiothérapie avec l’immunothérapie, ou vice versa. Les résultats des essais de phase trois, tels que 227, BEAT-meso, et le plus récent DREAM3R, nous diront pour le mésothéliome épithélioïde si une supériorité peut être atteinte avec l’ajout d’un seul médicament (durvalumab). Dans BEAT-meso, bevacizumab et atezolizumab sont ajoutés à la chimiothérapie.
Si nous regardons le cancer du poumon, l’activité observée était spectaculaire. Nous l’espérons pour le mésothéliome, mais seul le temps nous le dira.
Dr. Anton Titov, MD : Quel type d’agents immunothérapeutiques sont actuellement utilisés pour le mésothéliome ?
Dr. Anton Titov, MD : Quels sont les principaux agents, et comment choisir entre eux ?
Dr. Dean Fennell, MD : C’est une question facile, car l’approbation de la FDA a été donnée pour le nivolumab, qui cible le point de contrôle immunitaire PD-1, un inhibiteur qui retire essentiellement le bouclier dont la tumeur se sert pour échapper à la surveillance immunitaire.
Et puis CTLA-4, la cible de l’ipilimumab. L’ipilimumab n’a pas montré d’activité en monothérapie dans l’étude randomisée de phase 2 DETERMINE.
En récurrence de mésothéliome, l’ipilimumab peut être combiné au nivolumab. Comme nous l’avons vu dans le mélanome et le cancer rénal, la synergie entre ces deux agents semble très importante.
Ce sont les deux médicaments maintenant homologués, les principaux agents d’immunothérapie pour le mésothéliome.
Je pourrais ajouter, car j’étais directement impliqué dans cette étude clinique, que nous avons montré la seule preuve d’un médicament améliorant la survie en récurrence de mésothéliome après thérapie à base de sels de platine : le nivolumab.
Dans l’étude randomisée en double aveugle contre placebo, nous avons confirmé, et publié à nouveau l’année dernière, que le nivolumab améliore la survie d’environ 30 %. Au Royaume-Uni, par exemple, certains patients peuvent le recevoir dans le cadre du National Health Service.
Cependant, comme dans le cancer du poumon, on s’attend à ce que les immunothérapies passent du traitement de la récurrence au traitement de première intention, ce que nous avons précisément vu avec ipilimumab et nivolumab.