Cette revue complète examine le rôle potentiel des statines—des médicaments hypocholestérolémiants couramment prescrits—dans la prévention et le traitement du cancer de la tête et du cou. Les études suggèrent que les statines pourraient améliorer l’efficacité de la radiothérapie, de la chimiothérapie et de l’immunothérapie, tout en réduisant potentiellement leurs effets secondaires. Leurs bénéfices semblent reposer sur plusieurs mécanismes, notamment la réduction du cholestérol, des effets anti-inflammatoires et la perturbation des voies de signalisation des cellules cancéreuses. Bien que prometteuses, des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces effets chez des patients atteints de cancer et spécifiquement traités par statines.

Comment les médicaments hypocholestérolémiants (statines) peuvent aider à prévenir et traiter le cancer de la tête et du cou

Table des matières

• Introduction : Comprendre le cancer de la tête et du cou et les statines
• Effets dépendants du cholestérol des statines sur le cancer
• Effets non liés au cholestérol des statines sur les cellules cancéreuses
• Effets protecteurs des statines contre le cancer
• Données cliniques sur les statines dans le traitement du cancer
• Limites et considérations
• Implications pour les patients
• Sources d'information

Introduction : Comprendre le cancer de la tête et du cou et les statines

Le cancer de la tête et du cou (CTC) constitue un enjeu de santé mondial majeur, avec plus d’un demi-million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde. Il s’agit généralement d’un carcinome épidermoïde, un type de cancer cutané qui prend naissance dans les voies digestives et respiratoires supérieures. Les principaux facteurs de risque incluent le tabagisme, la consommation d’alcool, l’infection par le papillomavirus humain (HPV), ainsi que certaines expositions professionnelles et environnementales.

Les traitements actuels comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’immunothérapie et les thérapies ciblées. Malheureusement, ces approches s’accompagnent souvent d’effets secondaires importants qui altèrent la qualité de vie, et de nombreux patients sont diagnostiqués à un stade avancé ou présentent une récidive après le traitement initial. Il est donc crucial de développer des traitements plus efficaces, pouvant être intégrés aux protocoles existants sans aggraver les effets indésirables.

Les statines, couramment prescrites pour abaisser le cholestérol et réduire le risque cardiovasculaire, pourraient offrir une piste prometteuse. Ces médicaments agissent en inhibant une enzyme clé, la HMG-CoA réductase, impliquée dans la production de cholestérol. Il est intéressant de noter que des études épidémiologiques ont montré que les patients prenant des statines pour gérer leur cholestérol présentent souvent des taux de cancer plus bas et de meilleurs pronostics en cas de développement d’un cancer.

Cet article explore les preuves scientifiques concernant le potentiel des statines dans la prévention et le traitement spécifique du cancer de la tête et du cou. Les recherches suggèrent que les statines lipophiles (solubles dans les graisses), comme la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine, pourraient être particulièrement efficaces, car elles pénètrent plus facilement dans les cellules cancéreuses que les statines hydrosolubles.

Effets dépendants du cholestérol des statines sur le cancer

Les statines agissent principalement en réduisant la synthèse du cholestérol, ce qui a plusieurs répercussions sur les cellules cancéreuses. Le cholestérol ne se limite pas à la santé cardiaque : il joue un rôle essentiel dans le maintien de la structure membranaire, la production d’hormones stéroïdiennes, la synthèse de la vitamine D et des acides biliaires, ainsi que dans la formation de structures spécialisées comme les radeaux lipidiques et les cavéoles, qui facilitent la signalisation cellulaire.

En abaissant les niveaux de cholestérol dans les cellules cancéreuses, les statines perturbent ces fonctions vitales, rendant les cellules malignes plus vulnérables aux traitements tout en épargnant les cellules saines. Cet impact différencié pourrait améliorer ce que les médecins appellent « l’index thérapeutique »—l’équilibre entre l’efficacité du traitement et ses effets secondaires.

Comment le cholestérol affecte la signalisation des cellules cancéreuses

Les zones membranaires riches en cholestérol, appelées radeaux lipidiques, agissent comme des centres de signalisation régulant la survie et la mort des cellules cancéreuses. En perturbant ces structures, les statines peuvent inhiber d’importantes voies de croissance tumorale, notamment la voie PIK3/Akt, connue pour radiosensibiliser les cellules du cancer de la tête et du cou (les rendant plus sensibles à la radiothérapie).

De plus, le cholestérol contribue à stabiliser la PD-L1, une protéine utilisée par les cellules cancéreuses pour échapper au système immunitaire. En réduisant le cholestérol, les statines pourraient perturber cette signalisation des points de contrôle immunitaires et potentialiser l’efficacité des immunothérapies ciblant PD-1/PD-L1.

Rôle du cholestérol dans la résistance au traitement

Le cholestérol influence de multiples voies affectant la prolifération, la survie et la résistance des cellules cancéreuses. Par exemple, un canal chlorure activé par le calcium, TMEM16A, souvent surexprimé dans le cancer de la tête et du cou, est associé à un mauvais pronostic. Ce canal favorise la résistance au traitement en inhibant l’apoptose (mort cellulaire programmée) et en renforçant la résistance au cisplatine.

Des recherches ont montré que la simvastatine altère la fonction de TMEM16A—vraisemblablement en épuisant le cholestérol—et réduit la prolifération des cellules de carcinome épidermoïde oral de manière dépendante de TMEM16A. Cela suggère que les statines pourraient constituer une alternative aux inhibiteurs spécifiques de ce canal.

Impact sur l'inflammation et la réponse immunitaire

Les statines possèdent des effets anti-inflammatoires bien documentés, qui pourraient partiellement expliquer leurs bénéfices anticancéreux. L’épuisement du cholestérol perturbe les structures membranaires des cellules immunitaires, modifiant leur réponse aux signaux inflammatoires.

Contrairement aux craintes qu’une baisse du cholestérol n’affaiblisse l’immunité, des études récentes indiquent que les statines améliorent les réponses immunitaires antitumorales et pourraient potentialiser l’immunothérapie. Plusieurs mécanismes dépendants du cholestérol pourraient être en jeu :

• Amélioration de la présentation antigénique : La réduction du cholestérol pourrait optimiser la présentation des antigènes cancéreux par les cellules immunitaires.
• Réduction de l'épuisement des lymphocytes T : Un excès de cholestérol dans le microenvironnement tumoral est associé à une surexpression de PD-1 et à l’épuisement des lymphocytes T CD8+.
• Activation de l'immunité innée : L’épuisement du cholestérol pourrait activer la voie cGAS/STING, déclenchant des réponses immunitaires antitumorales.

Effets non liés au cholestérol des statines sur les cellules cancéreuses

Au-delà de leurs effets hypocholestérolémiants, les statines exercent des effets « pléiotropes » multiples qui pourraient contribuer à leurs bénéfices anticancéreux. En inhibant la voie du mévalonate, elles réduisent également la production d’isoprénoïdes—des molécules servant d’ancres lipidiques à des protéines de signalisation essentielles.

Effets anti-prolifératifs

Les statines inhibent la croissance de nombreuses lignées cellulaires tumorales, notamment des gliomes, neuroblastomes, et cancers du poumon et du sein. Ces effets semblent indépendants du cholestérol et peuvent être partiellement inversés par l’ajout d’isoprénoïdes, soulignant l’importance de la prénylation des protéines (un processus de modification dépendant de ces molécules).

Plus précisément, les statines inhibent la prénylation des petites GTPases Rho (Rho, Rac, Cdc42), qui régulent des voies clés du cancer : organisation du cytosquelette, expression génique, signalisation cellulaire, progression du cycle cellulaire, motilité et survie. Ces protéines favorisent l’initiation, la croissance, les métastases et la résistance thérapeutique des tumeurs, faisant d’elles des cibles potentielles pour les statines.

Effets sur les voies de mort cellulaire cancéreuse

Les statines peuvent induire l’apoptose (mort cellulaire programmée) dans les cellules cancéreuses via plusieurs mécanismes. Dans les cancers de la tête et du cou, elles activent des voies de réponse au stress et perturbent la fonction mitochondriale. Les effets varient selon le type de statine et le contexte tumoral, mais de multiples études confirment leur capacité à tuer sélectivement les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines.

Par exemple, la fluvastatine a montré des effets pro-apoptotiques dans le cancer pancréatique, tandis que la simvastatine et l’atorvastatine ont des actions similaires dans d’autres cancers. Cette toxicité sélective rend les statines attractives comme agents anticancéreux potentiels.

Impact sur la plasticité cellulaire et l'environnement tumoral

La plasticité cellulaire—comme la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), qui rend les cellules plus mobiles et invasives—contribue fortement à la malignité en aidant les cellules à s’adapter au stress, à envahir et à métastaser. Les statines semblent supprimer cette plasticité par plusieurs mécanismes.

La fluvastatine réduit le potentiel métastatique des cellules de cancer pancréatique de manière dose-dépendante, avec des modifications morphologiques significatives. Des effets similaires ont été observés avec la rosuvastatine dans le cancer de la prostate. Ces actions impliquent probablement l’inhibition de la protéine Akt et la prévention de la prénylation des GTPases Rho, deux acteurs clés de la régulation de la forme cellulaire, de l’adhésion et de l’agressivité tumorale.

Le microenvironnement tumoral—métabolisme et signalisation inflammatoire—influence aussi la plasticité et la TEM. Les statines modifient ce microenvironnement de manière à affecter la résistance, la récidive et les métastases. Par exemple, l’association de célécoxib (anti-inflammatoire) et de simvastatine réduit significativement la prolifération dans le cancer de la tête et du cou.

Effets protecteurs des statines contre le cancer

En prévention, plusieurs études suggèrent qu’une utilisation prolongée des statines pourrait réduire le risque de divers cancers, dont ceux de la tête et du cou. Cependant, les données ne sont pas totalement concordantes, et une étude cas-témoins récente n’a pas trouvé d’association entre une exposition antérieure aux statines et un risque réduit de cancer dans cette localisation.

Les méta-analyses indiquent que les statines pourraient diminuer l’incidence de cancers spécifiques, comme le carcinome hépatocellulaire, bien que des revues généralistes aient identifié des preuves globalement faibles d’un effet préventif across cancer types. Les effets protecteurs semblent plus nets pour les cancers gastro-intestinaux et pourraient varier selon le type de statine.

Là où les statines montrent un bénéfice plus clair, c’est dans la protection des tissus sains pendant le traitement. Cet effet est particulièrement précieux dans le cancer de la tête et du cou, où les traitements endommagent souvent les tissus avoisinants, entraînant des complications comme la mucite, la xérostomie, la dysphagie et la fibrose.

Les recherches suggèrent que les statines pourraient protéger les tissus normaux en réduisant l’inflammation, le stress oxydatif et la fibrose, tout en favorisant la réparation tissulaire. Cela pourrait permettre des traitements plus intensifs ou améliorer la qualité de vie pendant et après la thérapie.

Données cliniques sur les statines dans le traitement du cancer

De multiples études cliniques ont investigué le lien entre l’usage des statines et le pronostic cancéreux. Les analyses rétrospectives chez des patients atteints de cancer de la tête et du cou rapportent souvent de meilleurs résultats pour ceux prenant des statines, mais ces observations doivent être confirmées par des essais prospectifs spécifiquement conçus pour évaluer les statines comme traitement anticancéreux.

Pour les cancers de la tête et du cou, les études suggèrent que les statines pourraient être associées à :

• Une meilleure réponse à la radiothérapie
• Une amélioration de la survie globale
• Une réduction du risque de récidive
• Un taux plus faible de métastases

Les bénéfices semblent plus marqués avec les statines lipophiles (simvastatine, lovastatine, atorvastatine) qu’avec les hydrophiles (pravastatine, rosuvastatine), probablement parce que les premières pénètrent mieux dans les cellules de l’organisme.

Les statines montrent aussi un potentiel en association avec d’autres traitements. Les études précliniques indiquent qu’elles pourraient renforcer la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie. Par exemple, leur combinaison avec le cisplatine pourrait créer un microenvironnement tumoral plus favorable à l’immunothérapie.

Malgré ces résultats encourageants, les chercheurs soulignent la nécessité d’essais cliniques prospectifs spécifiquement conçus pour tester les statines dans le traitement du cancer, plutôt que de s’appuyer uniquement sur des observations chez des patients les prenant pour d’autres raisons.

Limites et considérations

Bien que prometteuses, les preuves concernant les statines dans le cancer présentent plusieurs limites :

Premièrement, une grande partie des données provient d’études en laboratoire ou d’analyses rétrospectives de patients prenant des statines pour l’hypercholestérolémie plutôt que pour le cancer. Ces patients peuvent différer des non-utilisateurs, introduisant des biais potentiels.

Deuxièmement, la posologie optimale, le timing et la durée du traitement par statines pour des effets anticancéreux restent inconnus. Les doses nécessaires pourraient différer de celles utilisées en cardiologie, et le moment d’administration par rapport aux autres traitements pourrait être crucial.

Troisièmement, les statines ont des propriétés variables (lipophilie vs. hydrophilie), affectant leur distribution et potentiellement leur efficacité anticancéreuse. Les statines lipophiles semblent plus prometteuses sur la base des données actuelles.

Quatrièmement, des interactions potentielles avec d’autres traitements anticancéreux doivent être considérées. Certains effets des statines sur la voie du mévalonate pourraient théoriquement interférer avec des thérapies ciblées, bien que cela reste spéculatif.

Enfin, bien que généralement sûres, les statines peuvent causer des effets secondaires (symptômes musculaires, anomalies hépatiques) qui doivent être mis en balance avec les bénéfices potentiels chez des patients souvent déjà fragilisés par leur traitement.

Implications pour les patients

Sur la base des preuves actuelles, les patients doivent retenir :

1. Ne prenez pas de statines spécifiquement pour le cancer sans avis médical. Bien que prometteuses, elles ne sont pas approuvées dans cette indication, et l’automédication est risquée.
2. Si vous prenez déjà des statines pour l’hypercholestérolémie, continuez comme prescrit. Elles pourraient offrir des bénéfices supplémentaires, mais cela ne change pas leur usage.
3. Discutez des statines avec votre oncologue si vous avez un cancer de la tête et du cou. Surtout en cas d’hypercholestérolémie ou de risque cardiovasculaire, un traitement pourrait être envisagé, en concertation avec votre médecin traitant.
4. Restez informé des essais cliniques en cours. Participer à un essai pourrait être une option pour certains patients.
5. Privilégiez les stratégies de prévention éprouvées. Éviter le tabac, limiter l’alcool, se faire vacciner contre le HPV et maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire restent les moyens les plus efficaces de réduire le risque.

Pour les patients en traitement, les effets protecteurs potentiels des statines sur les tissus sains sont particulièrement intéressants. Si confirmés, ils pourraient réduire des effets secondaires comme la mucite, la xérostomie et la fibrose, améliorant ainsi la qualité de vie.

Sources d'information

Titre de l'article original : Statins in Cancer Prevention and Therapy

Auteurs : Natalia Ricco et Stephen J. Kron

Affiliation : Universitat Internacional de Catalunya, Barcelone, Espagne et The University of Chicago, Chicago, IL, États-Unis

Publication : Cancers 2023, 15(15), 3948

Note : Cet article destiné aux patients s’appuie sur une recherche évaluée par des pairs et vise à rendre accessibles des informations scientifiques complexes. Il ne remplace pas un avis médical professionnel.