Cet article présente les traitements expérimentaux les plus récents pour la fibrose hépatique liée à la NASH, une forme sévère de stéatose hépatique. Les chercheurs testent plus de 20 médicaments ciblant le métabolisme des graisses, l’inflammation et la formation de cicatrices, plusieurs affichant des résultats prometteurs en essais cliniques. Les avancées majeures incluent les agonistes des récepteurs FXR, comme l’acide obéticholique (qui a doublé le taux d’amélioration de la fibrose, à 23,1 %), et les analogues du FGF-21, qui ont réduit la graisse hépatique de 5,2 à 6,8 % dans les études. Aucun médicament n’est encore approuvé par la FDA, mais plusieurs sont en phase avancée d’essais et pourraient être disponibles d’ici trois ans.

Traitements émergents pour la fibrose hépatique dans la NASH : dernières avancées de la recherche

Table des matières

• Introduction et contexte : pourquoi la fibrose dans la NASH est importante
• Comment les médecins diagnostiquent la fibrose
• Traitements expérimentaux en développement
• Thérapies ciblant le métabolisme
• Thérapies anti-inflammatoires et anti-fibrosantes
• Informations sur la source

Introduction et contexte : pourquoi la fibrose dans la NASH est importante

Pendant des décennies, les hépatites B (VHB) et C (VHC) ont été les principales causes de cirrhose sévère et de transplantation hépatique. Mais grâce aux traitements antiviraux efficaces désormais disponibles – qui suppriment le VHB à long terme ou guérissent le VHC –, ces virus ne sont plus la préoccupation principale. Aujourd’hui, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la cause la plus fréquente de cirrhose en Amérique du Nord et en Europe.

La NAFLD touche des millions de personnes, et une proportion significative développe sa forme plus sévère, la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Dans la NASH, l’accumulation de graisse provoque une inflammation et des lésions hépatiques pouvant évoluer vers la fibrose. Lorsque celle-ci s’aggrave, elle conduit à la cirrhose – le tissu cicatriciel remplaçant le tissu hépatique sain –, augmentant les risques d’insuffisance hépatique et de cancer du foie (carcinome hépatocellulaire ou CHC). De manière alarmante, la NASH est désormais la raison la plus croissante des transplantations hépatiques.

La fibrose survient lorsque les cellules hépatiques lésées activent les cellules stellaires hépatiques (CSH). Ces cellules spécialisées stockent normalement la vitamine A, mais une fois activées, elles deviennent les principales productrices de cicatrices dans le foie. Ce processus implique des signaux complexes, notamment :

• Le facteur de croissance transformant bêta-1 (TGFβ1)
• Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)
• Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)

Les cellules hépatiques endommagées (hépatocytes) libèrent des signaux inflammatoires qui activent davantage les CSH. D’autres déclencheurs incluent les graisses toxiques, comme le cholestérol libre, et des taux élevés d’insuline. Bien qu’aucun médicament anti-fibrosant ne soit encore approuvé, la compréhension de ces voies a identifié plus de 20 cibles médicamenteuses prometteuses actuellement testées.

Comment les médecins diagnostiquent la fibrose

Traditionnellement, la biopsie hépatique était le « gold standard » pour diagnostiquer la fibrose. Cependant, elle présente des limitations significatives :

• Variabilité d’échantillonnage : une biopsie n’examine qu’1/50 000e du foie, risquant de manquer les zones atteintes
• Invasivité : comporte des risques de douleur, saignement et, rarement, de décès (risque de 0,01 à 0,1 %)
• Contraintes pratiques : ne peut être répétée plus de 2 à 3 fois pendant les essais cliniques

De nouvelles méthodes non invasives remplacent rapidement les biopsies :

1. Tests sanguins :
   • Test ELF (mesure des protéines spécifiques liées à la fibrose)
   • Score de fibrose NAFLD (utilise l’âge, l’IMC, la glycémie et les taux d’enzymes hépatiques)
   • Indice FIB-4 (calcule le risque à partir de l’âge, des enzymes ALT, AST et de la numération plaquettaire) – exclut précisément la fibrose avancée 90 % du temps
2. Tests d’imagerie :
   • Élastographie transitoire (FibroScan®) : mesure la rigidité hépatique, mais est moins précise chez les patients obèses
   • Élastographie par IRM : plus spécifique que le FibroScan®, excellente pour exclure la fibrose
   • IRM-PDFF : quantifie précisément le pourcentage de graisse hépatique

Ces outils non invasifs sont cruciaux pour surveiller la réponse au traitement dans les essais cliniques. Cependant, ils n’ont pas encore totalement remplacé les biopsies dans les essais de phase 3 visant l’approbation de la FDA, car les études de validation sont en cours.

Traitements expérimentaux en développement

Plus de 30 médicaments sont actuellement en essais cliniques ciblant la fibrose dans la NASH via trois approches principales :

• Agents métaboliques : Ciblent le métabolisme des graisses et la résistance à l’insuline (plus de 12 médicaments en essais)
• Anti-inflammatoires : Réduisent l’inflammation hépatique (plus de 8 médicaments en essais)
• Antifibrosants directs : Bloquent les cellules productrices de cicatrices (plus de 10 médicaments en essais)

De manière prometteuse, le traitement antiviral réussi chez les patients atteints d’hépatite montre que la fibrose peut régresser lorsque l’atteinte hépatique cesse. Ceci suggère que les traitements de la NASH améliorant les problèmes métaboliques sous-jacents pourraient également réduire la fibrose.

Thérapies ciblant le métabolisme

Ces médicaments abordent les racines métaboliques de la NASH – la résistance à l’insuline et le traitement anormal des graisses :

Agonistes des récepteurs FXR : Activent les récepteurs X farnésoïdes qui régulent le cholestérol et les acides biliaires. Le candidat principal, l’acide obéticholique (AOC), a montré des résultats significatifs dans l’essai de phase 3 REGENERATE (NCT02548351) :

• 23,1 % des patients ont eu une amélioration de la fibrose contre 11,9 % sous placebo
• Cependant, il n’a pas atteint les critères de résolution de la NASH
• Actuellement dans l’essai REVERSE (NCT03439254) pour les patients avec cirrhose NASH

D’autres agonistes des récepteurs FXR en développement incluent EDP-305 (Phase 2, NCT03421431) et le tropifexor (testé avec le cenicriviroc).

Agonistes des récepteurs des hormones thyroïdiennes : Stimulent le métabolisme des graisses. Le resmetirom (MGL-3196) est dans l’essai de phase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) avec 2 000 patients. VK2809 a montré une réduction absolue de graisse de 12,5 % à l’IRM en phase 2 (NCT02927184).

Analogues du FGF-21 : Améliorent la sensibilité à l’insuline et peuvent directement réduire la fibrose. Le pegbelfermin a produit des résultats frappants :

• Dose de 10 mg : réduction de -6,8 % de graisse hépatique contre -1,3 % sous placebo (p=0,0004)
• Dose de 20 mg : réduction de -5,2 % contre -1,3 % sous placebo (p=0,008)

Deux autres médicaments FGF-21 sont en phase 2 : BIO89-100 (NCT04048135) et l’efruxifermin (NCT03976401).

Agonistes des récepteurs PPAR : Régulent le métabolisme des graisses/cholestérol via différentes voies :

• Saroglitazar (agoniste PPARα/γ) : essai de phase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (agoniste PPARα/γ/δ) : essai de phase 2 (NCT03008070)
• Seladelpar (agoniste PPARδ) : essai de phase 2 (NCT03551522)

Agonistes des récepteurs GLP-1 : Médicaments initialement pour le diabète, le sémaglutide a montré une résolution impressionnante de la NASH en phase 2 (NCT02970942) :

• 59 % de résolution à la dose de 0,4 mg contre 17 % sous placebo (p<0,001)
• Cependant, aucune amélioration significative de la fibrose n’a été observée

Autres agents métaboliques :

• Aramchol (modulateur du métabolisme des graisses) : essai de phase 3 (NCT04104321)
• HTD1801 (modulateur lipidique) : essai de phase 2 (NCT03656744)
• Icosabutate (acide gras modifié) : a réduit la fibrose chez les souris, maintenant en phase 2 (NCT04052516)

Thérapies anti-inflammatoires et anti-fibrosantes

Ceux-ci ciblent directement l’inflammation et l’activation des CSH :

Inhibiteurs de la VAP-1 : Bloquent la protéine d’adhésion vasculaire-1 qui promeut l’inflammation. BI 1467335 est testé en phase 2 (NCT03166735) avec la réduction de l’ALT comme critère secondaire.

Thérapies par cellules souches : Hepastem (cellules souches dérivées du foie) peut désactiver les CSH. Un essai de sécurité ouvert est en cours (NCT03963921).

Inhibiteurs de la galectine-3 : Ciblent les protéines qui conduisent la fibrose. Le belapectin (GR-MD-02) a montré un bénéfice en phase 2 :

• 38 % de réduction de fibrose chez les patients non cirrhotiques contre une augmentation de 6,39 % chez les cirrhotiques (p=0,02)
• L’essai de phase 3 (NAVIGATE, NCT04365868) recrute actuellement

Inhibiteurs de l’ASK-1 : Bloquent la kinase-1 régulatrice du signal d’apoptose qui promeut la mort cellulaire. Le selonsertib a montré des résultats mitigés dans les essais de phase 2/3 (programme STELLAR).

Antagonistes des récepteurs CCR2/5 : Le cenicriviroc bloque les récepteurs qui attirent les cellules inflammatoires. Combiné avec le tropifexor, il est évalué en phase 2 (NCT03517540).

Informations sur la source

Titre original de l’article : Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Auteurs : Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication : Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note : Cet article adapté aux patients conserve toutes les données de la recherche originale évaluée par les pairs tout en expliquant les termes médicaux et les implications pour les patients.