Inhibiteurs de JAK et corticostéroïdes dans le traitement de l’orage cytokinique de la COVID-19

Aller à la section

• Mécanisme des inhibiteurs de JAK
• Efficacité des corticostéroïdes
• Sélection des patients et moment d’administration
• Marqueurs cliniques de l’inflammation
• Rôle des thérapies antivirales
• Transcript intégral

Mécanisme des inhibiteurs de JAK

Le Dr Randy Cron, MD, décrit les inhibiteurs de Janus kinase (JAK) comme des médicaments à petites molécules. Ces traitements inhibent les kinases intracellulaires, des protéines impliquées dans la signalisation cellulaire. Les inhibiteurs de JAK ciblent les récepteurs de multiples cytokines pro-inflammatoires, notamment l’interleukine-6 et l’interféron-gamma. Ce mécanisme leur permet de bloquer simultanément la signalisation de plusieurs cytokines.

Le Dr Randy Cron, MD, souligne que les inhibiteurs de JAK offrent une immunosuppression intermédiaire. Ils sont moins largement suppressifs que les glucocorticoides, mais agissent sur plusieurs cytokines plutôt qu’une seule. Certaines études ont montré un bénéfice de survie avec ces médicaments dans les formes sévères de COVID-19, tandis que d’autres n’ont pas confirmé ces résultats.

Efficacité des corticostéroïdes

Le Dr Randy Cron, MD, évoque un changement majeur dans les approches thérapeutiques. Malgré les recommandations de l’Organisation mondiale de la santé issues des précédentes épidémies à coronavirus (SRAS, MERS) déconseillant les stéroïdes, ceux-ci se sont révélés très efficaces contre la COVID-19. Les glucocorticoides sont désormais considérés comme l’un des meilleurs traitements disponibles pour le syndrome d’orage cytokinique associé à cette maladie.

Le Dr Randy Cron, MD, précise que les stéroïdes sont largement immunosuppresseurs. Bien qu’imparfaits, ils sont utiles pour moduler la réponse hyperinflammatoire. Leur large disponibilité mondiale en fait également un outil crucial dans la prise en charge des cas graves.

Sélection des patients et moment d’administration

Le Dr Randy Cron, MD, souligne que la sélection des patients et le moment d’administration sont essentiels pour l’utilisation des corticostéroïdes. Il décrit l’évolution naturelle de l’infection COVID-19 : jusqu’à 40 % des personnes infectées peuvent être asymptomatiques, tandis qu’environ 40 à 50 % présentent un syndrome grippal. Les 10 à 20 % restants, les cas critiques, nécessitent une hospitalisation en raison d’une détresse respiratoire et d’un besoin en oxygène.

Le Dr Cron déconseille l’administration de stéroïdes durant les cinq premiers jours des symptômes, période où le virus se réplique activement et où le système immunitaire doit combattre l’infection. Le moment optimal pour administrer les stéroïdes survient lorsqu’un patient développe un besoin en oxygène et nécessite une hospitalisation, permettant ainsi d’équilibrer soutien immunitaire et contrôle de l’inflammation.

Marqueurs cliniques de l’inflammation

L’identification des patients éligibles à une thérapie immunomodulatrice repose sur le suivi de marqueurs cliniques spécifiques. Le Dr Randy Cron, MD, note que les critères traditionnels du syndrome d’orage cytokinique ne s’appliquent pas parfaitement à la COVID-19. Les cliniciens ont donc développé des critères spécifiques pour mieux identifier l’hyperinflammation.

Les indicateurs clés incluent la fièvre, un besoin en oxygène, une infection confirmée par PCR, et des signes de maladie pulmonaire à l’imagerie (radiographie thoracique ou scanner). Le Dr Randy Cron, MD, souligne que l’élévation des marqueurs inflammatoires, tels que la protéine C-réactive (CRP) ou la ferritine, aide à identifier les patients susceptibles de bénéficier des stéroïdes. Cette combinaison de données cliniques et biologiques guide les décisions thérapeutiques.

Rôle des thérapies antivirales

Le Dr Randy Cron, MD, insiste sur l’importance d’associer les thérapies antivirales aux immunomodulateurs. Les antiviraux comme le remdesivir pour les patients hospitalisés ou les inhibiteurs de protéase oraux pour les patients ambulatoires agissent en prévenant la réplication virale. Leur administration précoce est cruciale.

Le Dr Randy Cron, MD, explique que le contrôle du déclencheur viral sous-jacent peut prévenir ou réduire la sévérité de l’orage cytokinique. Ce principe s’applique à tous les syndromes d’orage cytokinique : traiter la cause déclenchante est fondamental. L’entretien avec le Dr Anton Titov, MD, précise qu’une approche multidimensionnelle ciblant à la fois le virus et la réponse hyperinflammatoire offre les meilleurs résultats pour les patients.

Transcript intégral

Dr Randy Cron, MD: Il existe un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de Janus kinase. Ce sont des petites molécules qui inhibent les kinases, des protéines intracellulaires impliquées dans la signalisation. Ces kinases sont associées aux récepteurs de diverses cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine-6 ou l’interféron-gamma. Ils inhibent non seulement la signalisation d’une cytokine, mais celle de multiples cytokines partageant ces récepteurs et kinases. Cependant, ils ne sont pas aussi largement immunosuppresseurs que des agents comme les glucocorticoides. Ils se situent à mi-chemin entre une cytokine ciblée individuellement. Certaines études ont montré un bénéfice en termes de survie pour les patients atteints de COVID-19 sévère, tandis que d’autres non.

Je pense avoir mentionné ceci lors de notre premier entretien : une réflexion importante concerne les glucocorticoides, largement disponibles mondialement comme stéroïdes anti-inflammatoires, malgré le fait que les pandémies précédentes à coronavirus comme le SRAS et le MERS aient conduit l’Organisation mondiale de la santé et d’autres à déconseiller les stéroïdes pour ces pathologies, car ils pourraient aggraver la situation en affaiblissant la réponse immunitaire contre le virus. Il s’avère que les stéroïdes sont probablement le meilleur traitement dont nous disposons pour la composante syndrome d’orage cytokinique de cette maladie. Cela s’explique par leur immunosuppression très large. Encore une fois, pas une solution parfaite comme nous le voyons avec d’autres syndromes d’orage cytokinique, mais certainement utiles.

Dr Randy Cron, MD: Mais c’est complexe en termes de sélection des patients, c’est-à-dire à quels patients COVID les administrer. Probablement tout aussi important, sinon plus, le moment d’administration est vraiment crucial. Ce virus peut infecter jusqu’à 40 % des personnes, qu’il s’agisse des variants Delta, Omicron ou des souches Alpha originales.

Beaucoup de personnes sont asymptomatiques. Ensuite, il y a un groupe, peut-être jusqu’à 40-50 %, qui présentent un syndrome grippal pendant une semaine ou deux. Ce n’est pas agréable, mais elles ne sont pas hospitalisées. Puis il y a les 10 à 20 % qui nécessitent une hospitalisation. C’est généralement parce que le virus s’installe dans le poumon, entraînant une détresse respiratoire et un besoin en oxygène.

Pour les stéroïdes, vous ne voudrez probablement pas en administrer dans les cinq premiers jours des symptômes comme la fièvre et la toux, et parfois des symptômes gastro-intestinaux, ou tout autre signe accompagnant l’infection initiale. C’est le moment où le virus se réplique et se propage activement, et là vous voulez que votre système immunitaire combatte le virus. Les stéroïdes empêcheraient cela durant la phase précoce de l’infection, mais vous ne voulez pas attendre qu’il soit trop tard. Lorsque vous développez un besoin en oxygène et nécessitez une hospitalisation, différentes approches ont été examinées pour identifier les marqueurs du syndrome d’orage cytokinique ou de l’hyperinflammation que nous devrions rechercher.

Différentes personnes ont examiné différents aspects. Encore une fois, les critères que nous avons utilisés pour d’autres orages cytokiniques dans le passé ne fonctionnent pas très bien pour identifier ces patients. Ainsi, des personnes ont tenté d’établir leurs propres critères spécifiques à la COVID. Ils étaient acceptables, mais pas idéaux non plus.

Dr Randy Cron, MD: Mais néanmoins, si vous avez, en plus de la fièvre et du besoin en oxygène, une preuve d’infection généralement par PCR, une preuve de maladie pulmonaire généralement par imagerie, qu’il s’agisse d’une radiographie thoracique ou d’un scanner par exemple, et vous avez un ou deux marqueurs de l’inflammation élevés comme la protéine C-réactive ou la ferritine, alors peut-être que ce sont les personnes qui bénéficieront des stéroïdes à ce moment. Cela s’est plus ou moins avéré exact. Ainsi, les stéroïdes pour la plupart des patients hospitalisés sont devenus la norme de prise en charge.

Ceci ne remet aucunement en cause l’utilisation des antiviraux, que vous voulez également administrer précocement, que vous soyez hospitalisé et receviez du remdesivir ou ambulatoire avec certaines combinaisons orales d’inhibiteurs de protéase, par exemple, qui ont montré un bénéfice en empêchant la réplication virale. Si vous pouvez empêcher le virus, l’aspect orage cytokinique pourrait être moins sévère. C’est une réalité pour tous nos orages cytokiniques : si vous connaissez le déclencheur sous-jacent, ce qui souvent n’est pas le cas, vous voulez absolument le traiter également.