Hormonothérapie et risque de cancer du sein : œstrogènes, progestatifs et facteurs environnementaux

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• Œstrogènes comme promoteurs de cancer
• Évaluation du risque des œstrogènes environnementaux
• Progestatifs et risque de cancer du sein
• Résultats de la Women's Health Initiative
• Recommandations sur l'hormonothérapie
• Transcript intégral

Œstrogènes comme promoteurs de cancer

Le Dr Marc Lippman, MD, explique que les œstrogènes agissent principalement comme promoteurs du cancer du sein plutôt que comme carcinogènes directs. Il s'appuie sur une analogie historique issue d'expériences menées sur la peau de l'oreille de souris : une faible dose non cancérigène d'un carcinogène, combinée à une irritation physique (le promoteur), provoquait un cancer. De même, les œstrogènes favorisent la croissance des cellules mammaires ayant déjà subi des altérations génétiques.

Le Dr Lippman cite l'exemple clinique des porteuses de mutation BRCA. Ces femmes présentent un risque cumulé de 90 % de développer un cancer du sein. Toutefois, une ovariectomie (castration), qui supprime la principale source d'œstrogènes endogènes, réduit considérablement ce risque. Cela montre que la promotion œstrogénique est nécessaire à l'expression de la prédisposition génétique sous-jacente.

Évaluation du risque des œstrogènes environnementaux

La discussion avec le Dr Anton Titov, MD, aborde les dangers environnementaux mimant les œstrogènes, comme ceux présents dans les reçus en papier thermique et les bouteilles en plastique. Le Dr Marc Lippman, MD, reconnaît l'existence de ces composés, mais reste sceptique quant à leur contribution quantitative au risque de cancer du sein dans un mode de vie occidental. Il cite des études sur les femmes asiatiques, où une consommation élevée de soja (source de phytoestrogènes) ne montre pas de différence significative du risque de cancer du sein par rapport à celles ayant une faible consommation.

Le Dr Lippman suggère que l'effet puissant des œstrogènes endogènes dépasse probablement l'impact de ces expositions environnementales mineures. Il note une exception importante : certains œstrogènes, comme le notoire diéthylstilbestrol (DES), peuvent former des adduits à l'ADN et agir comme de véritables carcinogènes, et non seulement comme promoteurs. Cela souligne la complexité nuancée des différents composés œstrogéniques.

Progestatifs et risque de cancer du sein

Le Dr Marc Lippman, MD, identifie les progestatifs comme un facteur majeur d'augmentation du risque de cancer du sein. Il rappelle le contexte historique : le traitement par œstrogènes seuls soulageait les symptômes ménopausiques, mais provoquait une augmentation dramatique des cancers de l'endomètre. L'ajout de progestatifs visait à protéger la muqueuse utérine, ce qu'il a fait avec succès.

Cependant, contrairement à leur action sur l'utérus, les progestatifs stimulent la croissance du tissu mammaire. Le Dr Lippman cite des preuves montrant que les taux de division cellulaire dans le sein sont les plus élevés pendant la phase lutéale du cycle menstruel, lorsque les taux de progestérone sont élevés. De plus, l'hormonothérapie substitutive contenant des œstrogènes et des progestatifs a montré une augmentation de la densité mammaire aux mammographies, un marqueur de prolifération.

Résultats de la Women's Health Initiative

Le Dr Marc Lippman, MD, discute des essais pivots de la Women's Health Initiative (WHI), qui ont fourni des preuves définitives sur les risques de l'hormonothérapie. Le premier essai a randomisé des femmes ménopausées entre un placebo et une thérapie combinée œstrogènes plus progestatifs. Les résultats étaient frappants : après cinq ans d'utilisation, l'incidence du cancer du sein avait doublé dans le groupe sous hormonothérapie.

Un deuxième essai de la WHI s'est concentré sur les femmes ayant subi une hystérectomie. Ces femmes ont été randomisées pour recevoir une thérapie par œstrogènes seuls (Premarin) ou un placebo. Dans cette étude, aucune augmentation du risque de cancer du sein n'a été associée aux œstrogènes seuls. Cette différence cruciale a confirmé que la composante progestative était le principal facteur de l'augmentation du risque de cancer du sein observée dans le premier essai.

Recommandations sur l'hormonothérapie

Sur la base des preuves, le Dr Marc Lippman, MD, émet un avis clinique fort sur l'hormonothérapie. Il déclare que les progestatifs sont des "médicaments terribles pour la promotion du cancer du sein" et ne devraient pas être administrés à la plupart des personnes. Il souligne qu'ils sont également néfastes pour la santé vasculaire et le risque de maladie cardiaque.

La conversation avec le Dr Anton Titov, MD, souligne l'importance de comprendre les mécanismes de promotion du cancer. Pour les femmes préoccupées par le risque de cancer du sein, surtout celles ayant des antécédents familiaux ou une prédisposition génétique, éviter la thérapie combinée œstrogènes-progestatifs est crucial. Les résultats expliquent pourquoi les inhibiteurs de l'aromatase et le tamoxifène, qui bloquent les effets des œstrogènes, sont efficaces pour prévenir les récidives en supprimant le signal de promotion.

Transcript intégral

Dr Marc Lippman, MD : Mais il existe aussi des mimétiques d'œstrogènes et des dangers environnementaux dont les gens parlent. Il y a des mimétiques d'œstrogènes même, j'ai lu, dans le papier thermique. Donc vous prenez votre carte d'embarquement, c'est un papier thermique ; vous prenez un reçu d'épicerie, il contient du papier thermique.

Dr Anton Titov, MD : Qu'en est-il des dangers environnementaux qui imitent les hormones œstrogéniques ?

Dr Marc Lippman, MD : Oui, c'est une question très importante. Mais je tends à être relativement sceptique. Je reconnais que les œstrogènes environnementaux existent vraiment. Ce sont les substances qui pénètrent dans les bouteilles en plastique. Il y a toutes sortes de choses. Des investigateurs très compétents ont démontré ces faits. Ce n'est pas la question.

La question est : comment contribuent-ils quantitativement au risque de cancer du sein ? Une façon de l'aborder est d'examiner les environnements où les gens sont exposés à ces substances. Ainsi, l'une des principales sources d'œstrogènes environnementaux était les produits à base de soja.

Mais si vous regardez, par exemple, les femmes asiatiques qui consomment ou non des produits à base de soja, il n'y a aucune différence dans le risque de cancer du sein. Et probablement, à mon avis, du moins dans un mode de vie occidental, ces œstrogènes environnementaux relativement faibles sont surpassés par les œstrogènes endogènes. C'est un peu comme une goutte d'eau dans l'océan. Je ne pense simplement pas que cela ajoute beaucoup.

Mais cela reste à prouver. Et je dirais que c'est une question potentiellement encore ouverte. Il y a une autre chose que nous devons discuter pour répondre honnêtement à votre question. Et c'est que vous devez comprendre que les œstrogènes sont fondamentalement considérés comme des promoteurs de cancer.

Pour comprendre ce dont je parle, il faut revenir à la littérature distinguant un carcinogène d'un promoteur. Par définition, un carcinogène est quelque chose qui provoque le cancer. Et généralement, c'est quelque chose qui cause des dommages à l'ADN. Un exemple classique, que vous pouvez rappeler de l'épidémiologie, était celui des ramoneurs.

Pendant longtemps en Angleterre aux XVIIe et XVIIIe siècles, tous les ramoneurs développaient des cancers de la peau du scrotum. Et pourquoi ont-ils eu un cancer ? Parce qu'ils montaient et descendaient les cheminées, ils étaient exposés à ces goudrons de houille, qui contiennent des substances nocives. Et ils ne se lavaient pas aussi bien qu'ils auraient pu. Ces substances s'accumulaient sur certaines parties de leur corps, et ils ont tous développé des cancers. Cela paraît parfaitement logique, d'accord.

Et donc les gens ont commencé à étudier cela. Ce sont des données des années 50 et 60, mais c'est une littérature merveilleuse. Fascinante. Et l'un des modèles qu'ils utilisaient était la peau de l'oreille de souris. Les souris ont de petites oreilles, et ils peignaient ces oreilles avec tous ces carcinogènes. Et effectivement, les souris développaient toutes des cancers de la peau sur les oreilles.

Et ils ont fait beaucoup d'études de relation structure-activité, différentes quantités, différentes doses. Et finalement, pour la plupart de ces carcinogènes, si vous appliquiez de moins en moins, vous pouviez trouver une dose qui, sans surprise, ne provoquait pas de cancer chez les animaux. Donc vous aviez une relation dose-effet, n'est-ce pas ?

Puis ils ont fait des choses intéressantes. Ils appliquaient une dose de ce carcinogène sur l'oreille à faible dose, qui ne causait pas de cancer. Et puis ils commençaient à faire ceci. Vous tournez l'oreille ou vous la grattez. Tous les animaux ont développé un cancer de l'oreille. Mais s'ils n'administraient pas la faible dose du carcinogène, et qu'ils se contentaient de gratter et d'irriter l'oreille, ils n'avaient pas de cancer.

Donc le grattage et l'irritation étaient un promoteur de l'effet du carcinogène. Dans ce même sens, les œstrogènes promeuvent des événements génétiques qui se produisent déjà chez les femmes. Par exemple, la preuve formelle de cela est que pour les femmes porteuses de mutations BRCA, les femmes qui ont le gène du cancer du sein, ont 90 % de chances de développer un cancer du sein au cours de leur vie.

Si ces femmes sont castrées—je ne le recommande pas—mais s'il arrive qu'elles soient castrées, leur risque de cancer du sein est minime parce que les œstrogènes ne sont pas là pour promouvoir l'événement génétique [mutation BRCA]. D'accord.

Pourquoi vous ai-je raconté cette longue histoire ? Un, c'est intéressant, mais numéro deux, je vous ai raconté cette histoire parce que maintenant cela revient aux œstrogènes environnementaux. Certains œstrogènes environnementaux ne sont pas seulement des promoteurs qui font grossir la glande mammaire. Mais certains d'entre eux forment des adduits œstrogène-ADN.

Certains œstrogènes forment des adduits sur l'ADN et sont dirigés vers les mauvais endroits. Parce que ces œstrogènes se lient au récepteur des œstrogènes, ils se transloquent vers le noyau. Ces œstrogènes vont vers des sites transcriptionnellement actifs. Et parce que certains d'entre eux sont des catéchol-œstrogènes, ils peuvent provoquer des mutations de l'ADN. Ils se lient à l'ADN, ce qui explique pourquoi un œstrogène différent était notoire, le diéthylstilbestrol (DES).

Le diéthylstilbestrol (DES) a provoqué des cancers chez les femmes, non pas parce qu'il promouvait les tumeurs. Le diéthylstilbestrol (DES) causait des adduits à l'ADN. C'était un véritable carcinogène. Très intéressant.

Dr Anton Titov, MD : Qu'en est-il de la progestérone ?

Dr Marc Lippman, MD : C'est intéressant. Oui, c'est une histoire fascinante. Et cela vous montre certainement la complexité d'un côté, mais la simplicité de l'autre. Exact, et cela explique parfaitement pourquoi les œstrogènes sont des promoteurs, au même titre qu'une faible dose de carcinogène provoquera un cancer de la peau dans l'oreille de souris.

Si vous avez une exposition à certains carcinogènes, vous pouvez supprimer la promotion œstrogénique avec un inhibiteur de l'aromatase ou un médicament de type tamoxifène. Vous ne développez pas de cancer parce que vous ne promouvez pas le cancer. Vous soulevez un point extrêmement important. Un point intéressant.

Il y a longtemps, les gens essayaient de soulager les symptômes ménopausiques chez les femmes, et ils leur administraient des œstrogènes lorsque les œstrogènes de la femme disparaissaient naturellement. Et ils ont constaté que lorsqu'ils donnaient aux femmes des œstrogènes, comme le Premarin—excellente nouvelle, les femmes se sentaient bien. Elles se sentaient bien. Elles n'avaient plus de symptômes ménopausiques. Leurs bouffées de chaleur disparaissaient. Elles étaient heureuses et tout allait bien dans le monde, sauf qu'elles développaient toutes un cancer de l'endomètre.

C'étaient effectivement des cancers de bas grade et facilement traitables. Mais le risque de cancer de l'endomètre montait en flèche lorsque vous commenciez à donner des œstrogènes aux femmes parce qu'ils promouvaient la croissance de l'endomètre dans l'utérus. Alors, une personne avisée a dit, pourquoi ne pas leur donner des œstrogènes plus des progestatifs ?

Parce que nous savons tous que dans le cycle menstruel normal, l'endomètre prolifératif que vous avez pendant la première moitié du cycle menstruel est converti en un endomètre non prolifératif, en phase sécrétoire, lorsque vous recevez des progestatifs pendant la phase lutéale de votre cycle menstruel. Et puis quand cela s'arrête, vous perdez votre endomètre, et une femme a ses règles. Tout va bien dans le monde.

Alors tout le monde disait, aucun problème ici. Donnons simplement des œstrogènes aux femmes, pour qu'elles se sentent bien. Et ajoutons des progestatifs par-dessus, pour qu'elles ne développent pas de cancer de l'endomètre. Parfaitement logique. Sauf que ce n'est pas vrai. Elles n'ont pas de cancer de l'endomètre, mais elles ont encore plus de cancers du sein.

Parce que, contrairement à l'utérus, les progestatifs stimulent la croissance du sein normal. Donc si vous réalisez de petites biopsies à l'aiguille du sein et mesurez la division cellulaire, les taux mitotiques dans le sein d'une femme en préménopause, c'est le plus élevé pendant la phase lutéale de son cycle menstruel. Ça augmente. Donc on savait déjà il y a des décennies que les progestatifs stimuleraient probablement le sein.

De plus, dans des essais randomisés réalisés il y a de nombreuses années, il a été montré que la densité mammaire, un signe de prolifération en mammographie, augmentait lorsque l'on administrait aux femmes des œstrogènes plus des progestatifs, comparé aux œstrogènes seuls. Donc c'était entièrement prévisible.

C'est à ce moment-là que quelqu'un a finalement réalisé l'essai de l'Initiative pour la santé des femmes. Il a randomisé 8000 femmes ménopausées sous placebo ou 8000 femmes ménopausées sous œstrogènes plus progestatifs. Le triste résultat de cette étude fut qu'après cinq ans d'œstrogènes plus progestatifs, la soi-disant hormonothérapie substitutive, l'incidence du cancer du sein a doublé.

Donc les œstrogènes plus progestatifs sont des médicaments terribles pour le risque de cancer du sein. Curieusement, les femmes qui avaient déjà subi une hystérectomie et pour lesquelles il n'y avait aucune raison d'administrer des progestatifs puisqu'il n'y avait pas d'utérus à stimuler. Un deuxième essai de l'Initiative pour la santé des femmes a été réalisé, dans lequel des femmes ayant subi une hystérectomie ont été randomisées sous Premarin et œstrogènes versus rien.

Et curieusement et merveilleusement, dans cette étude, il n'y a eu aucune augmentation du risque de cancer du sein avec le Premarin seul. Donc le vrai facteur de risque, ce sont les progestatifs. Les progestatifs sont des médicaments horribles pour la promotion du cancer du sein. De plus, ils sont terribles pour le système vasculaire et les maladies cardiaques. Ils ne devraient simplement pas être administrés à qui que ce soit, pour la plupart, c'est ce que je pense.