Un traitement innovant en deux étapes pour éliminer l’amylose

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• Comprendre la biologie de l’amyloïde
• Rôle de la protéine SAP dans la persistance de l’amylose
• Développement initial du traitement
• Résultats d’essai clinique et nouvelle hypothèse
• Traitement révolutionnaire par anticorps
• État actuel du développement
• Transcript intégral

Comprendre la biologie de l’amyloïde pour le traitement

Le Dr Mark Pepys, MD, souligne que la compréhension de la pathobiologie de la maladie est essentielle pour concevoir de nouveaux traitements. Dans le cas de l’amylose, cela impliquait d’étudier pourquoi certaines protéines se replient mal et forment des fibrilles amyloïdes. Le Dr Anton Titov, MD, évoque l’importance de comprendre comment ces fibrilles endommagent les tissus et pourquoi l’organisme ne parvient pas à les éliminer. Ces recherches fondamentales sur l’anomalie biologique sous-jacente ont constitué la première étape cruciale, orientant tout le développement thérapeutique ultérieur.

Rôle de la protéine SAP dans la persistance de l’amylose

Une découverte majeure a été la présence constante du composant sérique P amyloïde (SAP) sur tous les dépôts amyloïdes. Le Dr Mark Pepys, MD, a montré que le SAP se lie aux fibrilles amyloïdes de manière calcium-dépendante. Ses travaux ont apporté des preuves solides que cette liaison contribue à la fois à la formation et à la persistance de l’amylose. Le revêtement de SAP camoufle efficacement l’amyloïde, la faisant apparaître comme normale aux cellules chargées du nettoyage. Cela empêche l’élimination naturelle de ce matériel nocif des organes et des tissus.

Développement initial du traitement et défis

Dans les années 1980, le Dr Mark Pepys, MD, a imaginé une stratégie thérapeutique consistant à détacher le SAP des dépôts amyloïdes. Il a identifié une petite molécule, nommée plus tard CPHPC, capable de réaliser cette dissociation en laboratoire. Initialement, les laboratoires pharmaceutiques ont montré peu d’intérêt, l’amylose étant une maladie rare. Cependant, le lien avec la maladie d’Alzheimer, qui implique aussi de l’amyloïde cérébrale, a ensuite stimulé les investissements. Une collaboration avec Roche a conduit au développement du CPHPC, un médicament conçu pour éliminer le SAP.

Résultats d’essai clinique et nouvelle hypothèse

Les premiers essais chez l’homme du CPHPC ont concerné 30 patients atteints d’amylose systémique, traités pendant un à deux ans. Le Dr Mark Pepys, MD, rapporte que le médicament s’est avéré « remarquablement sûr », sans effets indésirables. Il a permis d’éliminer pratiquement tout le SAP du sang en un jour grâce à un nouveau mécanisme pharmacologique. Cependant, bien qu’il ait éliminé une grande partie du SAP des dépôts amyloïdes, il en restait toujours, et l’amyloïde elle-même ne disparaissait pas. Ce constat a conduit le Dr Pepys à formuler une nouvelle idée thérapeutique majeure.

Traitement révolutionnaire en deux étapes par anticorps

La nouvelle hypothèse reposait sur un traitement en deux étapes. Premièrement, le CPHPC épuise le SAP du sang. Cette étape cruciale permet la seconde phase : administrer un anticorps spécifiquement conçu pour cibler le SAP résiduel présent sur les dépôts amyloïdes. Dans des modèles murins transgéniques, cette thérapie combinée a été reproductible à 100 %. Une seule dose d’anticorps a déclenché l’élimination complète de toute l’amyloïde, « comme par magie », sans nuire aux animaux. Ce succès spectaculaire a validé le concept selon lequel le système immunitaire de l’organisme peut être mobilisé pour éliminer l’amyloïde.

État actuel du développement et futurs essais

L’invention a été concédée sous licence à GlaxoSmithKline pour un développement commercial. Une étude de phase 1, publiée dans le New England Journal of Medicine en 2015, a montré des résultats extrêmement prometteurs. Chez les patients, le traitement a progressivement et considérablement éliminé l’amyloïde du foie, de la rate et des reins. La thérapie s’est avérée sûre et bien tolérée. Les plans avancent désormais vers un essai clinique de phase 2. Cette prochaine étude inclura spécifiquement des patients atteints d’amylose cardiaque, la forme la plus grave et difficile à traiter.

Transcript intégral

Dr. Anton Titov, MD: Au cours des 40 dernières années, vous avez suivi une voie de découverte particulière pour traiter l’amylose. Pourriez-vous décrire plus en détail votre méthode de traitement de l’amylose ? Quelle est la découverte que vous avez faite ?

Dr. Mark Pepys, MD: Ma méthode de traitement, comme pour tout traitement, commence par comprendre la pathobiologie de la maladie, y compris l’amylose. Il est essentiel de concevoir un nouveau traitement pour toute maladie.

Dr. Anton Titov, MD: Quelle est l’anomalie sous-jacente dans la biologie ? Comment fonctionne l’organisme d’une personne tombée malade d’amylose ?

Dr. Mark Pepys, MD: J’étudie cela depuis de nombreuses années. Quels sont les processus impliqués dans la formation de l’amyloïde ? Pourquoi ces protéines se comportent-elles mal de cette manière ?

Dr. Anton Titov, MD: Quelles sont les propriétés de l’amyloïde une fois formée ? Comment l’amyloïde endommage-t-elle les tissus ?

Dr. Mark Pepys, MD: Nous en sommes arrivés à cette conclusion. L’une des raisons pour lesquelles l’organisme n’élimine pas les fibres amyloïdes est peut-être celle-ci : parce qu’il y a toujours une autre protéine associée. Comme je l’ai dit précédemment, il existe environ 30 molécules différentes—différentes protéines qui peuvent former des fibrilles amyloïdes dans l’organisme. Nous les observons dans différents types d’amylose.

Mais quelle que soit la protéine constituant les fibrilles amyloïdes, il y a toujours une autre protéine liée aux fibrilles. Cette protéine est appelée composant sérique P amyloïde, ou SAP en abrégé.

Avant que je ne commence à travailler sur l’amylose, on savait que cette protéine était présente dans tous les dépôts amyloïdes. Elle était toujours là, mais personne ne savait pourquoi.

Dr. Anton Titov, MD: Que faisait-elle là ?

Dr. Mark Pepys, MD: Mon premier intérêt pour l’amyloïde a été suscité par ma découverte concernant le SAP. La protéine SAP pouvait se lier aux fibrilles amyloïdes. En fait, elle pouvait se lier à plusieurs autres structures par un mécanisme calcium-dépendant.

Le calcium est un minéral, évidemment. Tout le monde a du calcium dans son sang ; il en faut pour rester en vie. À l’intérieur de l’organisme et à l’extérieur des cellules, il y a toujours du calcium—en quantité raisonnablement abondante.

En présence de ce calcium, le SAP se lie à toutes les fibrilles amyloïdes. Les fibrilles amyloïdes peuvent se former n’importe où dans le corps humain, mais elles ont toujours un revêtement de SAP.

J’ai été intrigué dès le départ par ce fait. Tous les dépôts amyloïdes contiennent cette protéine ; elle est toujours présente. C’est soit un épiphénomène étonnant, soit cela a quelque chose à voir avec l’amylose.

J’ai poursuivi cette idée pendant un certain nombre d’années. Nous avons progressivement accumulé un corpus de preuves convaincant. En effet, la liaison du SAP aux fibrilles amyloïdes contribue à la fois à la formation et à la persistance de l’amylose.

Nous avons développé une grande partie de ces preuves ; d’autres ont obtenu des résultats corroborants.

Donc, dans les années 1980, j’ai eu pour la première fois l’idée d’essayer de séparer le SAP des dépôts amyloïdes. Nous avons découvert une petite molécule capable de dissocier in vitro le SAP des dépôts amyloïdes dans les organes de personnes décédées.

Nous avons homogénéisé ces organes avec notre petite molécule chimique, puis séparé ces deux composants.

J’ai écrit un article scientifique suggérant cela comme une méthode thérapeutique possible. Puis j’ai visité toutes les grandes compagnies pharmaceutiques du monde. J’ai dit : « J’ai une nouvelle idée pour le traitement possible de l’amylose. »

Dr. Anton Titov, MD: Ils m’ont dit : « Qu’est-ce que l’amylose ? »

Dr. Mark Pepys, MD: C’était une maladie rare, et personne n’était très intéressé. À cette époque, les laboratoires pharmaceutiques ne consacraient aucun effort au développement d’un traitement pour une maladie rare, sauf si elle représentait un marché de plusieurs centaines de millions de livres par an, au moins.

Cela a changé au cours des décennies suivantes. Dans les années 1990, nous avions beaucoup plus de preuves du SAP comme cible thérapeutique de l’amylose.

J’ai mis au point un criblage à haut débit pour rechercher des molécules capables de faire ce que je voulais : éliminer le SAP ou empêcher sa liaison aux fibrilles amyloïdes.

Puis j’ai pu convaincre Roche, le laboratoire pharmaceutique de Bâle. Ils ont accepté de collaborer. Ils ont réalisé un criblage de médicaments, et nous avons identifié une molécule principale comme médicament potentiel contre l’amylose.

Très rapidement et avec succès, nous avons produit un médicament vraiment prometteur destiné à éliminer tout le SAP des dépôts amyloïdes.

Nous leur avons simplement permis de démarrer un programme de découverte de médicaments, c’est tout. Mais le point que je souligne est qu’à cette époque, 10 ans après la suggestion originale—quand ils n’avaient même pas entendu parler de l’amylose dans les années 1990—les laboratoires pharmaceutiques étaient très intéressés par l’amyloïde.

Parce qu’entretemps, un homme appelé George Glenner en Amérique avait identifié la protéine constituant les dépôts amyloïdes dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer.

Je travaillais sur l’amylose systémique, qui est très rare.

Dr. Anton Titov, MD: Mais la maladie d’Alzheimer est probablement la quatrième ou cinquième cause de décès la plus fréquente dans le monde développé. C’est de loin la plus coûteuse en termes de coût pour la société et les familles.

Dr. Mark Pepys, MD: Ils étaient très intéressés par un traitement pour la maladie d’Alzheimer. Le fait que je sois principalement intéressé par l’amylose n’était qu’un point secondaire pour eux.

Bien sûr, j’aimerais aussi guérir la maladie d’Alzheimer. Nous étions heureux de collaborer ensemble sur cela.

Ce que nous avons développé était une molécule ressemblant à un médicament potentiel. Nous espérions qu’elle éliminerait le SAP des dépôts amyloïdes dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer, et qu’elle éliminerait aussi l’amyloïde dans l’amylose systémique, bien que Roche ne soit pas si intéressé par cela.

Au moment où nous étions prêts avec l’approvisionnement en médicament, tout le matériel réglementaire était en place. La toxicologie avait été faite. Le médicament s’est avéré très sûr et bien toléré chez les animaux.

Nous étions prêts à faire un essai clinique. Le laboratoire Roche a décidé de ne pas poursuivre le développement plus loin pour des raisons qui affectent toutes les grandes compagnies pharmaceutiques : elles ont des ressources limitées, et les essais cliniques sont incroyablement coûteux.

Par conséquent, ils ont estimé que c’était une idée trop spéculative ou autre.

Dr. Anton Titov, MD: Il y avait un certain nombre de raisons que nous n’avons pas besoin d’aborder, mais ils ont décidé de l’arrêter.

Dr. Mark Pepys, MD: Mais très généreusement, ils nous ont laissé continuer à étudier le médicament dans l’amylose. Nous n’avons pas étudié ce médicament dans la maladie d’Alzheimer à ce stade ; nous l’avons étudié seulement dans l’amylose.

Ici dans ce centre, nous avons administré le médicament à des personnes atteintes d’amylose systémique pour la première fois. À notre stupéfaction, le SAP a disparu de la circulation sanguine des patients atteints d’amylose.

Ce n’était pas le but de notre traitement. Le but était d’empêcher la liaison du SAP aux dépôts amyloïdes ; nous voulions éliminer le SAP qui était déjà sur les dépôts amyloïdes.

Nous voulions l’éliminer complètement parce que mon hypothèse était que le SAP protège l’amyloïde de la dégradation. Le SAP empêche l’amyloïde d’être éliminée par les cellules qui devraient le faire.

C’est toujours mon hypothèse pour l’amylose. L’organisme devrait éliminer l’amyloïde des dépôts.

Exactement ! Les cellules qui effectuent l’élimination de l’amyloïde ne possèdent aucun récepteur ; il n’existe aucun mécanisme de reconnaissance pour la SAP. Les cellules voient donc un dépôt amyloïde recouvert de SAP dans les tissux ; cela ressemble simplement à de la SAP que les cellules rencontrent quotidiennement dans le sang.

Cela ne leur paraît en rien anormal. Mon espoir était — et l’est toujours potentiellement — que nous devions éliminer toute la SAP, pour que les cellules perçoivent alors des structures fibrillaires amyloïdes anormales et éliminent les fibrilles amyloïdes dans l’amylose.

Nous pouvons donner des fibrilles à des cellules in vitro, en éprouvette ; elles les éliminent très bien. Mais elles ne le font pas dans l’organisme.

Dr. Anton Titov, MD: C’était donc l’hypothèse.

Dr. Mark Pepys, MD: Nous avons administré le médicament à des personnes atteintes d’amylose systémique. Les patients ont été les premiers à le recevoir ; aucun essai clinique sur volontaires sains n’a été réalisé avec cette molécule car elle était sûre.

À cette époque du développement médicamenteux, la loi le permettait. Nous sommes allés directement vers des patients atteints d’amylose sévère.

Ils l’ont très bien toléré ; il est parfaitement sûr à notre connaissance. Nous disposons maintenant de près de 20 ans d’expérience avec ce médicament ; il semble être une molécule très sûre.

Il a éliminé la SAP du sang. Nous avons découvert un nouveau mécanisme pharmacologique : il est apparu parce que le médicament réticule des paires de molécules de SAP dans le sang et les transforme en un complexe anormal.

Ce complexe est reconnu comme anormal par les cellules hépatiques ; le foie élimine ce complexe amyloïde anormal.

Dès que vous administrez ce médicament à des personnes, la concentration de SAP chute rapidement dans le sang. En un jour environ, la SAP a pratiquement totalement disparu — pas complètement car l’organisme continue d’en produire, mais presque entièrement.

Ce fut une surprise et une nouvelle découverte ; ce fut une nouvelle invention. Cela nous a permis de la breveter.

Dr. Anton Titov, MD: Il s’agit d’une première étape essentielle pour le développement commercial d’un nouveau médicament pour guérir l’amylose.

Dr. Mark Pepys, MD: Nous espérions que ce processus éliminerait la SAP de l’amyloïde. Il s’est avéré que le médicament n’est pas assez puissant ; il ne se lie pas à la SAP avec une affinité suffisamment élevée pour concurrencer efficacement sa liaison à l’amyloïde.

Notre médicament élimine la SAP du sang ; il élimine beaucoup de SAP de l’amyloïde car l’interaction amyloïde-SAP est réversible. Mais une certaine quantité d’amyloïde reste toujours.

Nous avons obtenu plusieurs résultats dans notre essai clinique portant sur 30 patients atteints d’amylose traités pendant un à deux ans.

Le médicament est remarquablement sûr. Il n’y a eu aucun effet indésirable dû au médicament ou à la déplétion en SAP. Mais les dépôts amyloïdes n’ont pas disparu ; c’est ce que nous espérions. L’amylose n’a pas disparu.

Nous étions alors dans une impasse.

Dr. Anton Titov, MD: Que faire ensuite ?

Dr. Mark Pepys, MD: J’y ai réfléchi. Cela m’a permis d’avoir une idée nouvelle et différente — une méthode majeure de traitement de l’amylose.

L’organisme élimine les débris et les éléments anormaux qui y pénètrent. C’est le rôle des anticorps. Parfois, des bactéries ou des virus entrent dans votre corps ; l’organisme réagit en produisant des anticorps.

Ce sont des protéines spécifiques qui reconnaissent précisément cet objet anormal. Ensuite, de nombreux mécanismes impliquant de nombreuses autres protéines, des mécanismes complexes et des cellules entrent en jeu.

Les anticorps peuvent déclencher l’élimination des cibles ; ils se lient aux éléments qui doivent être éliminés de l’organisme.

Nous avions un anticorps anti-SAP qui ciblerait les dépôts amyloïdes, mais nous ne pouvions pas l’administrer à des personnes ayant encore de la SAP dans leur circulation.

Notre petite molécule médicament a efficacement éliminé toute la SAP du sang, mais elle n’a pas éliminé toute la SAP de l’amyloïde. Elle a permis pour la première fois la possibilité d’administrer des anticorps anti-SAP pour cibler la SAP résiduelle dans les dépôts amyloïdes.

Nous pouvions déclencher les processus physiologiques d’élimination. C’était un concept très novateur.

Nous avons d’abord planifié l’expérience sur des souris. Nous pouvons induire expérimentalement des dépôts amyloïdes chez les souris ; les souris sont le seul modèle expérimental maniable pour étudier l’amylose.

Nous nous sommes attelés à cette tâche. Nous avions des souris rendues transgéniques pour la SAP humaine ; elles sont comme des êtres humains en termes de SAP. Elles ont de l’amyloïde murine avec de la SAP humaine dessus.

Nous pouvons leur administrer notre petite molécule médicament, puis leur injecter un anticorps et observer ce qui se passe.

Nous en avons discuté en laboratoire. J’ai dit à mes collègues concernant le traitement de l’amylose : « Deux choses peuvent se produire. Les souris pourraient exploser car nous provoquerons de terribles conséquences de cette réaction dans leurs organes pleins d’amyloïde. Ou bien le système fera ce qu’il est censé faire. »

Dr. Anton Titov, MD: C’est-à-dire éliminer les débris de l’amylose.

Dr. Mark Pepys, MD: J’avais conçu l’anticorps anti-amylose spécifiquement pour agir dans la voie d’élimination des débris. C’est ce qui s’est passé.

Nous avons fait le traitement ; nous avons administré une injection d’anticorps aux souris. Aucune n’est morte ; aucune n’est tombée malade. Nous les avons examinées un mois plus tard ; toute l’amyloïde avait disparu, comme par magie !

Ce fut donc une avancée spectaculaire ; c’était en 2005. Ensuite, nous avons dû l’explorer davantage et montrer que c’était reproductible. C’est reproductible à 100 % ; cela s’est toujours produit dans les expériences.

Ensuite, nous avons déposé des brevets sur l’anticorps anti-amylose ; il pourrait éventuellement être commercialisé.

Finalement, en 2009, l’invention contre l’amylose a été concédée sous licence à GlaxoSmithKline.

Vers les années 2000, nous administrions pour la première fois le médicament CPHPC — c’est le nom de notre petite molécule médicament — à des patients.

Entre cette époque et plus tard, Roche nous avait totalement cédé la petite molécule thérapeutique contre l’amylose. Nous avons créé une entreprise spin-off de University College London ; nous en étions propriétaires.

Nous avons pu la concéder sous licence avec les nouveaux brevets sur la nouvelle invention.

Dr. Anton Titov, MD: C’est allé à GlaxoSmithKline.

Dr. Mark Pepys, MD: Ils développent un traitement de l’amylose pour les patients. Jusqu’à présent, cela semble extrêmement prometteur.

L’étude de phase 1 sur l’amylose a été publiée dans le New England Journal of Medicine en juillet 2015. Nous avons montré que des patients atteints d’amylose systémique recevaient ce traitement.

Une petite molécule médicament appelée CPHPC a éliminé la SAP du sang ; une certaine quantité de SAP est restée dans l’amyloïde. Une dose unique, et maintenant quelques doses du médicament contre l’amylose ont été testées.

Nous en avons administré jusqu’à trois doses à certains de ces patients atteints d’amylose. Le traitement élimine progressivement l’amyloïde ; il a éliminé l’amyloïde de façon spectaculaire du foie, de la rate, des reins.

Pour des raisons de sécurité, nous n’avons pas testé dans cette première étude sur l’amylose des patients ayant une atteinte cardiaque majeure, car il s’agit d’un traitement de l’amylose très révolutionnaire et inhabituel.

Cela n’avait jamais été administré auparavant, nous avons donc été très prudents. Jusqu’à présent, le médicament semble raisonnablement bien toléré ; il s’est avéré sûr pour traiter l’amylose, et il a été efficace.

Les plans avancent pour réaliser un essai clinique de phase 2 pour traiter l’amylose. Il portera sur l’amylose cardiaque.

Dr. Anton Titov, MD: C’est la chose la plus importante que nous devons traiter. Cela va devenir un médicament efficace pour guérir l’amylose.