NASH : avancées thérapeutiques et perspectives pour la stéatopathie métabolique

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• Complexité de la NASH et défis thérapeutiques
• Hétérogénéité de la maladie
• Limites des traitements actuels
• Vers une approche combinatoire
• Perspectives thérapeutiques
• Transcription intégrale

Complexité de la NASH et défis thérapeutiques

Le Dr Scott Friedman décrit la stéatohépatite non alcoolique comme l’un des défis majeurs de sa carrière. Selon lui, la NASH s’avère bien plus complexe qu’initialement envisagé. La maladie associe plusieurs mécanismes : accumulation de graisse hépatique, inflammation, lésions cellulaires et fibrose.

Il souligne que cette complexité explique l’absence à ce jour de médicament approuvé par la FDA pour traiter la NASH, malgré des recherches poussées. La programmation métabolique favorisant la rétention graisseuse est profondément ancrée, ce qui rend toute intervention thérapeutique particulièrement difficile.

Hétérogénéité de la maladie

Le Dr Friedman met en lumière un aspect crucial : l’hétérogénéité de la NASH. Des patients présentant des images microscopiques similaires peuvent en réalité avoir des mécanismes physiopathologiques distincts. Certains développent une NASH principalement par accumulation de graisse toxique, d’autres par activation excessive des cellules stellaires ou par afflux de cellules inflammatoires spécifiques.

Cette variabilité implique que les approches thérapeutiques doivent être adaptées individuellement. Il note que même les molécules les plus prometteuses ne bénéficient qu’à 30 à 50 % des patients, suggérant l’existence de multiples voies pathogéniques au sein de la NASH.

Limites des traitements actuels

L’entretien avec le Dr Anton Titov aborde les insuffisances des approches actuelles. Le Dr Friedman explique que bloquer une voie peut entraîner une compensation par d’autres mécanismes. La nature multipathologique de la NASH complique considérablement la prise en charge.

Il reconnaît la frustration de la communauté médicale face à l’absence de traitements approuvés, et compare le développement thérapeutique de la NASH à celui de l’hépatite C, notant que cibler un virus est plus simple que s’attaquer à une maladie métabolique systémique. La quête du « talon d’Achille » de la NASH se poursuit, sans cible unique évidente.

Vers une approche combinatoire

Le Dr Friedman plaide pour les thérapies combinées comme avenir du traitement de la NASH. Plusieurs médicaments aux mécanismes complémentaires pourraient être nécessaires pour répondre à la complexité de la maladie, en ciblant simultanément la réduction de la graisse, le contrôle de l’inflammation et la prévention de la fibrose.

Il évoque également l’importance croissante de la médecine personnalisée. Le choix thérapeutique pourrait reposer sur les mécanismes prédominants chez chaque patient, avec éventuellement l’utilisation de deux médicaments ou plus pour optimiser l’effet.

Perspectives thérapeutiques

Le Dr Friedman se montre optimiste quant à l’approbation prochaine de médicaments contre la NASH. Il anticipe les premières autorisations de la FDA dans les deux ans à venir, tout en soulignant que les progrès seront nécessairement graduels.

Il insiste sur la nécessité de conjuguer tests agressifs et patience. Les avancées en science fondamentale doivent continuer à identifier de nouvelles cibles, afin de faire évoluer lentement mais sûrement l’arsenal thérapeutique contre la stéatopathie métabolique.

Transcription intégrale

Dr Anton Titov : Pourquoi n’existe-t-il encore aucun médicament approuvé contre la stéatohépatite non alcoolique, malgré toutes les recherches ?

Dr Scott Friedman : C’est l’un des plus grands défis de ma carrière. Cela reflète la complexité de la NASH, bien supérieure à ce que nous imaginions. La maladie associe accumulation graisseuse, inflammation, lésions cellulaires et fibrose hépatique.

Dr Anton Titov : Mais tous les patients ayant une NASH en microscopie ont-ils vraiment la même maladie ?

Dr Scott Friedman : Pas nécessairement. Certains développent une NASH surtout à cause d’une graisse toxique, d’autres par activation des cellules stellaires, d’autres encore par excès de cellules inflammatoires. Nous réalisons que toutes les NASH ne sont pas identiques. Même aspect microscopique ne signifie pas mêmes voies physiopathologiques.

Cela explique pourquoi aucun médicament ne bénéficie à tous les patients. Les plus prometteurs n’aident qu’un tiers à la moitié des malades. Cela suggère soit des mécanismes différents selon les patients, soit une maladie multipathologique où bloquer une voie en active d’autres.

Nous devrons probablement utiliser plusieurs médicaments aux mécanismes complémentaires. Le domaine s’oriente de plus en plus vers les thérapies combinées, car nous n’avons pas identifié de cible unique ou de « talon d’Achille » thérapeutique.

La programmation métabolique favorisant la rétention graisseuse est très ancrée. Il faudra une meilleure compréhension et davantage de patients pour améliorer réellement la prise en charge.

Je ne pense pas que nous soyons loin des premières approbations. Nous devrions en voir dans les deux prochaines années. Mais ce sera un processus progressif, peut-être avec des traitements individualisés ou des associations de plusieurs molécules pour un effet maximal.

Oui, l’absence de médicament approuvé est frustrante. Mais rappelons-nous que pour l’hépatite C, malgré le séquençage viral dès 1989, les vraies thérapies efficaces et curatives ne sont arrivées qu’autour de 2010. Cibler un virus est bien plus simple que s’attaquer à une maladie systémique comme le syndrome métabolique sous-jacent à la NASH.

Nous devons donc être à la fois offensifs dans les tests de nouvelles molécules et patients face à des progrès qui seront lents mais réguliers.