Le Dr Scott Friedman, MD, expert de renom en hépatologie, présente les candidats-médicaments les plus prometteurs pour le traitement de la NASH. Il décrit les mécanismes d'action de l'acide obéticholique, du resmetirom et du sémaglutide, et souligne l'importance cruciale de la sécurité et de la tolérance pour un traitement à vie de cette pathologie. Enfin, il explore le potentiel de repositionnement des médicaments existants dans la prise en charge de la stéatose hépatique.
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Traitements Médicamenteux Avancés pour la NASH et la Stéatose Hépatique
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- Acide Obéticholique Agoniste du FXR
- Resmetirom Agoniste des Récepteurs des Hormones Thyroïdiennes
- Sémaglutide Agoniste du GLP-1
- Médicaments Repositionnés pour la NASH
- Considérations de Sécurité et de Tolérance
- Avenir du Traitement de la NASH
- Transcript Intégral
Acide Obéticholique Agoniste du FXR
L'acide obéticholique est un candidat thérapeutique majeur pour la NASH, activant le récepteur nucléaire Farnesoid X. Selon le Dr Scott Friedman, cette petite molécule était la plus avancée en essais cliniques de phase 3. Le traitement a montré un bénéfice significatif, doublant la probabilité de régression de la fibrose, passant de 11 % à 23 % chez les patients traités.
Malgré son efficacité, le Dr Friedman souligne que la FDA a exprimé des préoccupations de sécurité, retardant son approbation. Le fabricant, Intercept Pharmaceuticals, travaille à y répondre. En cas de succès, l'acide obéticholique pourrait devenir le premier médicament approuvé par la FDA spécifiquement pour la NASH.
Resmetirom Agoniste des Récepteurs des Hormones Thyroïdiennes
Le resmetirom est un autre candidat prometteur de phase 3 pour la NASH. Le Dr Friedman le décrit comme un agoniste des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes. Contrairement à d'autres traitements, il semble exceptionnellement bien toléré et sûr dans les essais cliniques.
Le Dr Friedman souligne son double bénéfice : il traite la maladie hépatique tout en améliorant les facteurs de risque cardiovasculaire via la réduction des lipides. Ceci est crucial, car les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de décès chez les patients atteints de NASH avant l'apparition d'une cirrhose.
Sémaglutide Agoniste du GLP-1
Le sémaglutide, un agoniste du GLP-1, suscite un vif intérêt dans le traitement de la NASH. Le Dr Friedman explique que cet antidiabétique de Novo Nordisk montre des résultats prometteurs pour la stéatose hépatique et est actuellement en essais de phase 3 pour cette indication.
Selon lui, le sémaglutide pourrait offrir un double bénéfice similaire au resmetirom, en traitant à la fois le diabète et la stéatose hépatique. Les résultats d'essais à grande échelle devraient clarifier son efficacité.
Médicaments Repositionnés pour la NASH
Plusieurs médicaments existants sont étudiés pour un repositionnement dans la NASH. Le Dr Friedman cite notamment les statines, la metformine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), et même certains anticancéreux comme l'erlotinib.
Il précise que si les statines sont recommandées pour les patients atteints de NASH avec hyperlipidémie, elles ne traitent pas directement la maladie hépatique. La plupart de ces médicaments repositionnés ont montré une efficacité limitée dans les essais de phase 2, malgré leurs profils de sécurité.
Considérations de Sécurité et de Tolérance
La sécurité et la tolérance sont primordiales dans le développement des traitements de la NASH. Le Dr Friedman souligne que les patients sont souvent asymptomatiques, ce qui exige des médicaments exceptionnellement bien tolérés pour une administration à vie, à l'instar des antihypertenseurs.
Il aborde également les défis pratiques, comme les injections quotidiennes, qui compliquent l'observance à long terme. Le traitement idéal de la NASH devrait être simple d'administration et avec des effets secondaires minimes pour assurer l'adhésion sur des décennies.
Avenir du Traitement de la NASH
L'avenir du traitement de la NASH repose sur le ciblage de multiples voies pathogéniques. Le Dr Friedman note que des dizaines de candidats sont à différents stades de développement, ciblant tout, de la santé intestinale à l'inflammation et la fibrose hépatiques.
Le Dr Anton Titov et le Dr Friedman évoquent la nécessité d'une approche globale, combinant probablement plusieurs thérapies pour traiter à la fois la maladie hépatique et les troubles métaboliques associés. Les essais en cours détermineront quels candidats offrent le meilleur équilibre entre efficacité, sécurité et praticité.
Transcript Intégral
Dr. Anton Titov, MD: Quels sont les principaux candidats pour le traitement de la NASH et de la stéatose hépatique non alcoolique ? Comment fonctionnent-ils ? Pouvez-vous donner un aperçu général, car de nombreux essais cliniques sont en cours ?
Dr. Scott Friedman, MD: Il existe de nombreux médicaments testés de manière séquentielle, comme l'exige la FDA : phase 1 pour la sécurité, phase 2 pour l'efficacité sur de petits groupes, phase 3 pour l'efficacité et la sécurité sur des centaines ou milliers de patients.
Pour prioriser les perspectives thérapeutiques, on peut se concentrer sur les molécules les plus avancées. En tête se trouvait l'acide obéticholique, une petite molécule activant le récepteur nucléaire Farnesoid X.
Intercept Pharmaceuticals a mené un essai de phase 3 montrant un bénéfice : doublement de la probabilité de régression de la fibrose, de 11 % à 23 %. Cela aurait dû suffire pour une approbation, mais la FDA a soulevé des questions de sécurité. La société tente d'y répondre ; en cas de succès, ce pourrait être le premier médicament approuvé pour la NASH.
Un autre candidat de phase 3 est le resmetirom, un agoniste des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes. Il semble très bien toléré et sûr. De plus, il améliore les facteurs de risque cardiovasculaire en réduisant les lipides.
Rappelons que la cause principale de décès chez les patients atteints de NASH avant la cirrhose est cardiovasculaire. Ainsi, le resmetirom offre un double bénéfice, traitant à la fois le foie et le risque cardiovasculaire. Les résultats d'efficacité sur de larges cohortes sont attendus fin 2022.
Récemment, les agonistes du GLP-1, comme le sémaglutide de Novo Nordisk, ont suscité de l'enthousiasme. Cet antidiabétique semble efficace pour réduire la graisse hépatique et est en essais de phase 3. Lui aussi pourrait offrir un double bénéfice.
Au-delà, des dizaines d'autres molécules sont en développement, ciblant tous les aspects de la pathogenèse de la NASH, de l'intestin à l'inflammation et la fibrose hépatiques.
Il existe aussi une stratégie de repositionnement de médicaments existants pour la NASH ou la réduction du risque de cancer du foie. Parmi eux : statines, metformine, AINS, IECA, erlotinib, curcumine, vitamine D, café.
Le concept est solide, et certaines preuves suggèrent des bénéfices. Cependant, la plupart de ces médicaments ont été testés dans la NASH avec une efficacité limitée dans les essais de phase 2.
Les statines sont recommandées pour les patients atteints de NASH avec hyperlipidémie, car elles sont sûres, mais elles ne traitent pas la NASH elle-même. Des thérapies supplémentaires seront nécessaires.
L'erlotinib, une chimiothérapie, n'est pas très bien toléré. Or, traiter la NASH exige des médicaments très bien supportés, car les patients sont souvent asymptomatiques—comme pour l'hypertension.
Il a fallu des années pour développer des antihypertenseurs bien tolérés ; de même, les traitements de la NASH devront l'être pour une administration à vie. Certains candidats nécessitent des injections quotidiennes, ce qui pose un défi pour l'observance à long terme. Un traitement idéal devrait être simple et peu invasif.