Traitements avancés de l'hémophilie : des facteurs à demi-vie prolongée à la thérapie génique

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• Standards actuels du traitement de l'hémophilie
• Thérapie par facteurs à demi-vie prolongée
• Traitements non facteurs de l'hémophilie
• Révolution de l'émicizumab (Hemlibra)
• Avancées et défis de la thérapie génique
• Perspectives futures du traitement de l'hémophilie
• Transcript intégral

Standards actuels du traitement de l'hémophilie

Le traitement substitutif par facteurs de coagulation reste la référence absolue dans la prise en charge de l'hémophilie. Selon le Dr Pier Mannucci, il consiste en des perfusions intraveineuses de facteur VIII pour l'hémophilie A ou de facteur IX pour l'hémophilie B. Ces traitements préviennent les hémorragies invalidantes au niveau des articulations et des muscles. Leur demi-vie est relativement courte : environ 12 heures pour le facteur VIII et 18 heures pour le facteur IX.

Le traitement prophylactique nécessite des perfusions fréquentes pour maintenir des taux protecteurs de facteurs. Ce régime affecte significativement la qualité de vie des patients, malgré une espérance de vie quasi normale. Les patients doivent apprendre à s'auto-administrer régulièrement des médicaments par voie intraveineuse. Le Dr Pier Mannucci souligne que, bien qu'efficace, cette approche génère des contraintes majeures pour les personnes hémophiles.

Thérapie par facteurs à demi-vie prolongée

Les facteurs à demi-vie prolongée représentent une avancée majeure dans la prise en charge de l'hémophilie. Les scientifiques ont modifié les molécules de facteur VIII et IX pour prolonger leur temps de circulation. Le Dr Pier Mannucci note que ces innovations réduisent considérablement la fréquence des perfusions. Les patients atteints d'hémophilie A peuvent désormais se perfuser tous les trois à quatre jours au lieu de quotidiennement.

Les patients hémophiles B bénéficient encore davantage de cette thérapie. Ils peuvent obtenir une protection avec des perfusions hebdomadaires au lieu de tous les deux jours. Ces progrès réduisent significativement la charge thérapeutique et améliorent la qualité de vie. Le Dr Mannucci anticipe de nouvelles améliorations avec des produits de nouvelle génération permettant des intervalles d'administration hebdomadaires, voire décadaires.

Traitements non facteurs de l'hémophilie

Les thérapies non facteurs représentent un changement de paradigme dans la prise en charge de l'hémophilie. Ces médicaments agissent par des mécanismes différents du traitement substitutif traditionnel. Le Dr Pier Mannucci explique qu'ils rééquilibrent l'hémostase en ciblant les voies anticoagulantes naturelles. Cette approche favorise la formation de thrombine même chez les patients déficitaires en facteur VIII ou IX.

Plusieurs traitements non facteurs sont à des stades avancés de développement. Le fitusiran et les anticorps monoclonaux dirigés contre l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire sont prometteurs. Ces médicaments pourraient offrir une administration sous-cutanée avec des intervalles posologiques prolongés. Contrairement à l'émicizumab, ces thérapies émergentes pourraient bénéficier aux patients hémophiles A et B. Le Dr Pier Mannucci souligne qu'ils ne sont pas encore homologués, mais représentent des perspectives d'avenir excitantes.

Révolution de l'émicizumab (Hemlibra)

L'émicizumab (commercialisé sous le nom Hemlibra) a transformé le traitement de l'hémophilie A. Le Dr Pier Mannucci décrit cet anticorps monoclonal comme mimant l'activité du facteur VIII sans en être un. Il procure une protection hémostatique équivalente tout en offrant des avantages pratiques substantiels. Le bénéfice le plus significatif est son administration sous-cutanée plutôt qu'intraveineuse.

Les schémas posologiques de l'émicizumab sont remarquablement pratiques comparés à la thérapie traditionnelle. Les patients peuvent l'administrer hebdomadairement, bimensuellement, voire mensuellement. Cette flexibilité améliore considérablement la qualité de vie en éliminant les accès veineux fréquents. Le Dr Pier Mannucci note que l'émicizumab est homologué pour tous les degrés de sévérité de l'hémophilie A. Cependant, il n'est pas efficace pour l'hémophilie B, car il cible spécifiquement la voie du déficit en facteur VIII.

Avancées et défis de la thérapie génique

La thérapie génique représente l'éventuel traitement curatif définitif de l'hémophilie. Le Dr Pier Mannucci explique que le processus implique des vecteurs viraux délivrant des gènes corrigés aux hépatocytes. Ces transgènes produisent alors des facteurs de coagulation fonctionnels de manière endogène. La thérapie génique du facteur IX a progressé plus rapidement en raison de la taille génique plus réduite, suivie par celle du facteur VIII.

D'importants défis persistent avant que la thérapie génique ne soit largement disponible. Les approches actuelles ne peuvent être utilisées chez les enfants, car la croissance hépatique élimine le transgène. Une toxicité hépatique (élévation des transaminases) survient chez certains patients, indiquant une atteinte cellulaire. La production de facteur VIII tend à décliner sur plusieurs années après le traitement. De plus, les réponses immunitaires aux vecteurs viraux peuvent empêcher les retraitements. Le Dr Pier Mannucci souligne qu'aucun produit de thérapie génique n'est encore homologué pour l'hémophilie, malgré des essais cliniques avancés.

Perspectives futures du traitement de l'hémophilie

Le paysage thérapeutique de l'hémophilie continue d'évoluer rapidement. Le Dr Pier Mannucci anticipe un affinement supplémentaire des thérapies existantes parallèlement à de nouvelles approches. Les facteurs à demi-vie prolongée atteindront probablement des intervalles posologiques encore plus longs. Des traitements non facteurs supplémentaires pourraient bientôt recevoir l'approbation réglementaire pour un usage clinique.

Le développement de la thérapie génique se poursuit malgré les limitations actuelles. Des méthodes alternatives de délivrance aux vecteurs viraux sont à l'étude. Les vecteurs lentiviraux s'intégrant à l'ADN pourraient potentiellement fonctionner chez les enfants. Les systèmes de délivrance par microvésicules représentent une autre approche expérimentale. Le Dr Mannucci met en garde que les données de sécurité et d'efficacité à long terme restent essentielles avant une adoption généralisée. L'entretien avec le Dr Anton Titov souligne comment les excellents traitements actuels permettent une considération prudente de ces thérapies émergentes.

Transcript intégral

Dr. Anton Titov, MD: L'hémophilie A et l'hémophilie B sont des troubles majeurs de la coagulation. La thérapie classique implique un traitement substitutif par facteur VIII et facteur IX. Cela prévient les hémorragies, principalement articulaires et musculaires, qui peuvent être très invalidantes pour les patients. Mais de nouveaux médicaments pour l'hémophilie sont en développement, par exemple des anticorps monoclonaux. Ils ne fournissent pas de remplacement des facteurs de coagulation. Quel est le standard de traitement de l'hémophilie à l'heure actuelle, à l'ère de la médecine de précision ? Quels sont les nouveaux traitements pour l'hémophilie A et l'hémophilie B ?

Dr. Pier Mannucci, MD: Disons que la pierre angulaire, sinon la référence absolue du traitement de l'hémophilie, reste le remplacement du facteur de coagulation déficitaire, facteur VIII ou facteur IX. Les traitements ont connu un progrès continu en termes de qualité, pureté, efficacité et également sécurité.

La demi-vie plasmatique de ces produits, particulièrement du facteur VIII pour l'hémophilie A, mais aussi du facteur IX pour l'hémophilie B, est relativement courte. Elle se compte en heures. La demi-vie plasmatique du facteur VIII est de 12 heures ; celle du facteur IX est de 18 heures. Ainsi, pour maintenir un taux de facteur prévenant les hémorragies dans ce que nous appelons la prophylaxie, qui est bien sûr la base du traitement, des perfusions intraveineuses très fréquentes sont nécessaires.

Cela, bien entendu, altère la qualité de vie des patients hémophiles. Car même s'ils apprennent à s'injecter eux-mêmes dans la veine en utilisant des chambres implantables, ce n'est pas une vie facile de devoir s'injecter tous les deux jours.

Cela étant dit, même avant les progrès miraculeux des dix dernières années, l'espérance de vie des patients hémophiles était devenue similaire à celle de leurs pairs de même sexe dans la population générale. Ils ont donc une espérance de vie comparable aux autres hommes. Mais bien sûr, avec une qualité de vie qui n'est pas idéale.

Pour aborder cette problématique de la nécessité de perfusions fréquentes, plusieurs approches ont été développées. Elles représentent les progrès des dix dernières années, depuis 2010 ou 2012. Et bien sûr, la recherche se poursuit, avec les perspectives de thérapie génique que nous aborderons ensuite. Mais actuellement, la thérapie génique n'est pas encore disponible.

La première étape vers une nouvelle thérapie de l'hémophilie a été la manipulation de la molécule de facteur VIII et, plus facilement, de facteur IX pour prolonger cette demi-vie courte. Le résultat fut que les patients nécessitent moins de perfusions. Ainsi, leur qualité de vie s'améliore.

Disons qu'au lieu d'être perfusés quotidiennement avec un produit actuellement disponible, les patients peuvent désormais s'administrer leur traitement tous les deux jours. Pour le facteur VIII, les patients peuvent se perfuser tous les trois ou quatre jours. C'est un progrès significatif. Et avec le facteur IX, les patients peuvent être perfusés une fois par semaine car la molécule de facteur VIII et IX a été modifiée.

Bien sûr, le facteur IX part d'un point plus favorable car le facteur IX lui-même a une demi-vie plus longue. Les scientifiques ont réussi à prolonger la demi-vie pour réduire significativement la charge des perfusions intraveineuses. Et des progrès supplémentaires sont en cours. Car probablement très bientôt, il y aura des traitements de l'hémophilie à demi-vie encore plus prolongée. Ils seront administrés une fois par semaine, voire tous les dix jours.

Bien entendu, ils nécessitent une perfusion intraveineuse. Et c'est là qu'il y a eu un progrès dramatique avec les États-Unis actuellement. Il existe un médicament, qui est un anticorps monoclonal qui mime l'activité du facteur VIII sans en être un. Mais du point de vue de la sécurisation de l'hémostase et de la prévention des hémorragies, il est pratiquement équivalent au facteur VIII.

Le grand avantage est que ce médicament peut être administré par voie sous-cutanée une fois par semaine. Parfois, il peut également être administré toutes les deux semaines et, dans certains cas favorables, même tous les 50 jours. Il s'agit de l'émicizumab (Hemlibra) qui est déjà homologué et disponible pour les patients présentant toute sévérité d'hémophilie A. Il n'est pas encore disponible pour l'hémophilie B.

Mais comme je vous l'ai dit précédemment, les patients hémophiles B sont avantagés car ils partent d'une demi-vie plus favorable. Avec les médicaments à demi-vie prolongée, ils ont atteint un traitement satisfaisant. Ainsi, l'émicizumab (Hemlibra) a substantiellement changé la qualité de vie de ces patients car désormais ils peuvent s'injecter par voie sous-cutanée. C'est bien sûr beaucoup plus simple, pour des raisons évidentes, qu'une perfusion intraveineuse.

Il existe d'autres médicaments en développement, que nous appelons thérapies non facteurs. Ils ne sont pas des substituts de facteurs. Ce sont des médicaments non facteurs. Comme je vous l'ai dit, l'émicizumab n'est pas du facteur VIII, même s'il se comporte comme tel.

Ces produits sont en cours de développement. L'un d'eux est, je vous donnerai non le nom commercial mais le nom générique, le fitusiran. Il existe également des anticorps monoclonaux contre l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire. Mais ils ne sont pas encore homologués pour un usage clinique.

Leur mécanisme d'action est différent de l'émicizumab. Ils rééquilibrent l'hémostase en ciblant les anticoagulants naturels, l'antithrombine, la protéine C. Je l'ai mentionné au début de l'histoire de la maladie hépatique. Ainsi, ils rééquilibrent l'hémostase en inhibant l'activité des inhibiteurs naturels et favorisant ainsi la formation de thrombine. Cela se produit même chez les patients déficitaires en facteur VIII ou facteur IX.

Quels sont les avantages de ces nouveaux traitements non facteurs de l'hémophilie ? Nous ne le savons pas encore, car ils ne sont pas encore homologués ; ils ne sont pas disponibles. Ils sont en phase avancée de développement. Ils pourraient être homologués cette année.

L'avantage est que probablement les médicaments non facteurs de l'hémophilie peuvent être administrés par voie sous-cutanée, comme l'émicizumab. Mais un intervalle d'administration plus long, par exemple une fois par mois, est un autre avantage. De plus, ils peuvent également être administrés chez les patients atteints d'hémophilie B car ils agissent dans une situation où il existe un défaut de formation de l'étape finale de la coagulation, qui est un thrombus.

Ainsi, ils peuvent être utilisés dans l'hémophilie B. L'émicizumab est spécifique du facteur huit. Il ne fonctionne pas dans l'hémophilie B. L'émicizumab peut également être utilisé dans d'autres défauts de coagulation rares car son action consiste à neutraliser l'anticoagulant naturel. Ainsi, un rééquilibrage de l'hémostase se produit, similaire à ce que je vous ai expliqué au début de la discussion pour la maladie hépatique. C'est donc une nouveauté ; ce n'est pas encore disponible. L'émicizumab n'est pas encore disponible.

Cela dit, à moins que vous n'ayez une question spécifique, je peux passer au dernier point, à la question d'une nouvelle thérapie. Les patients atteints d'hémophilie ont déjà bénéficié, même auparavant, au cours de la dernière décennie, d'une excellente qualité de vie. L'espérance de vie est similaire à celle des hommes de la population générale.

Mais bien sûr, il existe certains problèmes de qualité de vie en raison des besoins différents des patients ou des intervalles de fréquence des injections. Et certes, les injections sous-cutanées sont plus faciles, mais cela reste contraignant. Ainsi, les patients atteints d'hémophilie souhaitent être guéris.

Je parle à mes patients de ces progrès miraculeux des dix dernières années. Les patients disent, d'accord, d'accord, c'est vrai, c'est mieux, et ils bénéficient de ces progrès. Même si les progrès des dernières années ont été fantastiques depuis le début de ma longue carrière. Comme vous pouvez le voir, j'ai un avenir radieux derrière les épaules. J'ai donc vu et traité l'hémophilie à une époque où toutes ces thérapies n'étaient pas disponibles.

Mais les patients atteints d'hémophilie veulent être guéris. Et pour eux, la guérison est la thérapie génique. Et la thérapie génique est le transfert, la correction du défaut génétique, le transfert avec des vecteurs qui introduisent dans l'organisme le gène corrigé.

Concernant les vecteurs, il n'existe actuellement que des vecteurs viraux. Le gène produisant le facteur huit ou le facteur neuf, qui est actuellement la cible principale de la thérapie génique de l'hémophilie. Ils vont dans le foie, et dans le foie, ils stimulent la production de facteur huit ou de facteur neuf.

Et en effet, nous sommes à un stade avancé pour la thérapie génique du facteur neuf et du facteur huit. Le facteur neuf a été le premier à être tenté dans les essais de thérapie génique. Pourquoi ? Parce que le gène est plus petit. Il était donc plus facile de trouver un vecteur de thérapie génique contenant ce gène relativement petit. Le facteur huit a pris plus de temps car c'est un gène plus grand. Mais finalement, ce problème a été résolu. Ce n'est donc plus un problème.

Nous avons maintenant des preuves que dans les deux cas, il existe une production endogène par le transgène, par le nouveau gène du facteur neuf et du facteur huit. Nous avons des preuves de cette production endogène. Les patients atteints d'hémophilie n'étaient pas capables de la produire eux-mêmes auparavant. Maintenant, le transgène peut normaliser la coagulation et éviter le besoin d'un traitement de substitution.

Et beaucoup de ces patients hémophiles ont arrêté le traitement prophylactique, le traitement précoce. Mais il reste encore quelques problèmes ouverts, qui méritent d'être mentionnés. Nous ne connaissons pas plusieurs réponses.

Le premier, et probablement pour moi, le problème inconnu le plus important est que la thérapie génique ne peut pas être administrée aux enfants ; la thérapie génique ne peut être administrée qu'aux adultes. Pourquoi ? Parce que les transgènes vont dans le foie. Et, bien sûr, ils ne s'intègrent pas dans le gène. Les vecteurs de thérapie génique vont dans les périsomes. Et aussi, bien sûr, si le foie se régénère. Et le foie des enfants se régénère, leurs propres cellules prennent le dessus, bien sûr, et le transgène disparaît.

Les études sont donc déjà réalisées chez les adultes. Et bien sûr, lorsque je parle avec la mère ou le patient, ce sont généralement des mères ou des enfants. Ils veulent être guéris plus que les adultes. Même les adultes, bien sûr, mais les enfants veulent beaucoup plus une guérison de l'hémophilie. C'est donc le principal problème jusqu'à présent.

Et pour la raison que j'ai mentionnée, je ne vois pas de solution pour le moment. Ces études ont été réalisées chez des adultes de plus de 20 ans environ, ce qui est bien sûr très important. Et je suis sûr que le problème de la thérapie génique de l'hémophilie sera finalement résolu.

Mais pour le moment, je veux souligner une variance dans le produit de thérapie génique de l'hémophilie que j'ai mentionné. Aucun produit de thérapie génique pour l'hémophilie n'est homologué. C'est donc encore expérimental ; c'est à un stade avancé.

Et il y a aussi quelques questions en plus de celles que j'ai mentionnées. Cela ne s'applique pas aux enfants. C'est la vraie cible de la guérison de l'hémophilie. Si vous réfléchissez au problème, c'est que les transgènes sont dirigés vers le foie. Ainsi, les transgènes de thérapie génique causent certains problèmes hépatiques, une certaine augmentation des transaminases.

Certains de mes collègues appellent cela une "transaminite". Mais l'appeler "transaminite" c'est banaliser le phénomène. Une augmentation des transaminases signifie que certaines cellules hépatiques meurent. C'est donc une nécrose. Je suis donc un peu inquiet. Et donc, c'est un problème.

C'est aussi un problème, particulièrement avec la thérapie génique du facteur huit. Il y a une certaine diminution de la production de facteur huit par le transgène après quelques années. Cela étant dit, la situation idéale du traitement par thérapie génique de l'hémophilie est une perfusion intraveineuse unique administrée une fois pour toute la vie. Cela ne va pas arriver. Et vous aurez besoin d'une perfusion répétée.

Et là, il y a des problèmes, car, pour le moment, les vecteurs sont des virus. Et les virus engendrent le développement d'un anticorps contre les virus. Il existe des possibilités de résoudre ce problème. Mais ce n'est pas quelque chose de très agréable. Bien sûr, je suis sûr que le problème sera résolu.

Et je veux souligner que le développement de la thérapie génique de l'hémophilie, les études en sont à la phase avancée. Mais aucune n'a atteint les approbations des agences de régulation. Ni l'EMEA en Europe ni la FDA aux États-Unis n'ont encore homologué cette thérapie génique pour l'hémophilie, qui n'est pas disponible sauf dans un cadre expérimental.

Dr. Anton Titov, MD: Existe-t-il d'autres technologies qui pourraient arriver peut-être en phase de recherche pour la thérapie génique de l'hémophilie qui sont complètement différentes, qui ne nécessitent pas le ciblage du foie ?

Dr. Pier Mannucci, MD: Il existe des tentatives, par exemple, de délivrer les transgènes par des microvésicules. Mais pour le moment, il n'y a que deux études. Toutes les études en cours actuellement sont basées sur des vecteurs viraux adéno-associés.

Il y a une tentative d'utiliser le lentivirus. C'est le virus, bien sûr, qui cause le VIH et le SIDA. Mais les vecteurs lentiviraux seront nus, bien sûr. Ils auraient des avantages ou des inconvénients. L'avantage serait que les lentivirus s'intégreront dans l'ADN. Ils pourraient donc également être utilisés chez les enfants.

Mais l'inconvénient est que l'intégration dans le génome peut ne causer aucun problème mais peut en causer certains. Ainsi, la formation d'un oncogène comme cela s'est produit il y a de nombreuses années. Le cas de ce garçon, je ne me souviens pas, en Pennsylvanie, je pense qu'il a été résolu. Cela s'est produit, si je me souviens bien, dans la première décennie du troisième millénaire. Et ce problème a été résolu.

Jusqu'à présent, les effets secondaires que j'ai mentionnés ont été une maladie hépatique, principalement une maladie hépatique. Aussi, le fact qu'ils développent des anticorps contre le virus. Donc, je pense que jusqu'à présent, tout va bien, disons, dans les dix dernières années. Bien sûr, nous avons besoin d'une évaluation à long terme des patients atteints d'hémophilie après la thérapie génique. Il est donc encore prématuré de tirer des conclusions.

Je dirai que j'en suis très satisfait. L'agence de régulation diffère dans son évaluation avec les producteurs de ces produits de thérapie génique. Ils sont très lents dans le processus d'approbation. Et ils continuent de demander un suivi plus long.

Je suis sûr que Biomarin Pharmaceutical s'attend à ce que le produit de thérapie génique de l'hémophilie soit homologué dans un an. C'est Biomarin, un producteur du produit de thérapie génique du facteur huit. Ils prédisent également que la thérapie génique de l'hémophilie coûtera 2 millions. Et encore une petite remarque. C'est une somme énorme.

Mais si c'est fait une fois dans la vie, le coût de la guérison de l'hémophilie reste substantiel. Et donc je pense que cela en vaudra probablement la peine, mais seulement si c'est donné une seule fois dans la vie. Et jusqu'à présent, nous avons vu des données progressives.

De plus, il y a beaucoup de variabilité entre les patients parmi plus de 100 patients atteints d'hémophilie traités dans l'étude clinique de phase trois pour la thérapie génique du facteur huit avec Biomarin. Il y a eu au moins un patient qui n'a simplement pas du tout répondu. D'autres patients ont répondu avec un niveau énorme de production de facteur huit, qui s'est ensuite stabilisé.

Mais en général, le niveau moyen de production de facteur huit après thérapie génique était d'environ 20 % à 30 %. C'est plus que suffisant pour éviter les saignements spontanés. Ils peuvent avoir besoin d'un traitement supplémentaire par facteur huit pour la chirurgie.

Mais le problème est qu'il y a une disparition lente de l'effet du traitement. Et aussi la faible capacité à prédire la variabilité des réponses : ma réponse vs votre réponse vs sa réponse. C'est donc encore une question ouverte.

Et si c'était moi, j'attendrais encore une bonne année, sinon plus, pour homologuer cette thérapie génique pour l'hémophilie. Je ne sais pas. Il pourrait y avoir certains problèmes, incidemment.

Dr. Anton Titov, MD: Eh bien, cela pourrait prendre encore cinq à 10 ans avant que la thérapie génique pour l'hémophilie ne soit homologuée ?

Dr. Pier Mannucci, MD: Non, peut-être que je suis trop pessimiste ; 5 à 10 ans est trop pessimiste, probablement. Mais je veux dire, je n'ai pas de boule de cristal pour prédire. Et certainement, j'espère que malgré la pression venant du fabricant de la thérapie génique de l'hémophilie, mais aussi de certains patients, je préférerais être très prudent.

Encore une fois, aussi parce que nous devons considérer que, comme je l'ai mentionné auparavant, ce qui s'est passé au cours des 30 dernières années était en quelque sorte miraculeux. Et ces traitements de l'hémophilie et d'autres sont disponibles. Mais aussi avec ce qui est disponible, le facteur huit et le facteur neuf à demi-vie prolongée, l'émicizumab (Hemlibra). Il y a été des progrès considérables dans le traitement de l'hémophilie.

C'est donc aussi le fait que je suis sûr que les agences de régulation prennent en compte. Nous n'avons pas affaire à une maladie désespérée, pour laquelle il n'y a pas de traitement comme pour de nombreuses maladies neurologiques. Il vaut la peine de prendre un risque là-bas parce qu'il n'y a pas d'autre traitement, comme dans la dystrophie musculaire, pour prendre un exemple.

La situation est moins dramatique pour la mucoviscidose, ou l'hémophilie, ou la thalassémie. Ces maladies sont les maladies monogéniques les plus fréquentes. Pour ces maladies, il n'y a pas d'espérance de vie similaire à celle des personnes de la population générale.

Encore une fois, cela doit être pris en compte, particulièrement par ceux comme moi, qui sont plutôt seniors. Comme je l'ai dit, j'ai un avenir radieux derrière les épaules. C'est donc mon point de vue personnel. Mes collègues et certains patients pourraient avoir une attitude audacieuse.