Ciblage des cellules souches cancéreuses et immunothérapie dans le traitement du cancer colorectal

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• Explication des cellules souches cancéreuses
• Défi de la résistance au traitement
• Potentiel de l'immunothérapie dans le cancer du côlon
• Biomarqueur MSI et sélection des patients
• Directions futures de la recherche
• Transcript intégral

Explication des cellules souches cancéreuses

Le Dr Hans-Joachim Schmoll identifie les cellules souches cancéreuses comme l’origine fondamentale du cancer colorectal. Ces cellules initiatrices de tumeur possèdent une capacité unique à surmonter les défenses immunitaires de l’organisme et les mécanismes de résistance locaux. Le Dr Schmoll explique que si le corps développe et élimine constamment la plupart des cellules anormales, quelques-unes y échappent. Ces cellules échappées sont les cellules souches cancéreuses, qui présentent un avantage de croissance significatif par rapport aux cellules tissulaires normales.

Ces cellules puissantes peuvent se diviser et créer une tumeur hétérogène. Elles génèrent à la fois des clones moins malins et, surtout, de nouvelles cellules souches cancéreuses, parfois encore plus agressives. Une tumeur colique cliniquement détectable n’est donc pas une entité unique, mais une collection de différentes lignées de cellules souches cancéreuses. Cette compréhension est cruciale pour développer des traitements efficaces.

Défi de la résistance au traitement

Un obstacle majeur dans le traitement du cancer colorectal est la résistance innée des cellules souches cancéreuses. Le Dr Schmoll indique que ces cellules sont généralement plus résistantes à la chimiothérapie et à l’immunothérapie que leurs cellules filles. Il décrit un scénario clinique fréquent : un patient atteint d’un cancer du côlon métastatique répond bien à la chimiothérapie, éliminant jusqu’à 90 % de la charge tumorale.

Cependant, les 10 % restants de maladie résiduelle contiennent souvent ces cellules souches cancéreuses résilientes. Alors que la chirurgie peut réséquer la maladie macroscopique, elle ne peut traiter les cellules souches résiduelles microscopiques. Ces cellules survivantes sont la source des récidives locales et du développement de nouvelles métastases à distance. Cela souligne le défi central en oncologie : trouver un moyen d’éliminer définitivement la cellule souche cancéreuse elle-même.

Potentiel de l’immunothérapie dans le cancer du côlon

L’immunothérapie représente une nouvelle voie prometteuse pour attaquer les cellules souches cancéreuses. Le Dr Schmoll la décrit comme une méthode pour réactiver les cellules immunitaires de l’organisme, en particulier les lymphocytes T, afin qu’elles attaquent la tumeur. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent libérer ces lymphocytes T, leur permettant de détruire les cellules cancéreuses. Cette approche a montré un succès remarquable en tant que traitement de dernière ligne, et désormais de première ligne, dans d’autres cancers comme le mélanome et le cancer du rein.

Le Dr Schmoll note qu’à l’heure actuelle, l’immunothérapie n’a malheureusement pas démontré d’efficacité large dans le cancer colorectal. La clé est d’activer le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et détruise les cellules tumorales, y compris les cellules souches insaisissables. L’intervieweur, le Dr Anton Titov, explore ce potentiel, soulignant la nécessité de comprendre pourquoi les taux de réponse diffèrent si significativement entre les types de cancer.

Biomarqueur MSI et sélection des patients

La sélection des patients est primordiale pour le succès de l’immunothérapie dans le cancer du côlon. Le Dr Schmoll identifie un sous-groupe spécifique, représentant 5 % à 15 % des patients, pouvant bénéficier du traitement. Ces patients ont des tumeurs présentant une caractéristique appelée instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H). Les cancers coliques MSI-H ont un taux de mutation très élevé, ce qui les rend plus visibles et attractifs pour le système immunitaire.

Cette charge mutationnelle élevée attire de nombreux lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral. Lorsqu’ils sont traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ces lymphocytes T préexistants s’activent et peuvent attaquer efficacement le cancer. Pour cette population spécifique de patients MSI-positifs, l’immunothérapie est une option thérapeutique très active et puissante. Cette percée souligne l’importance du test des biomarqueurs dans la personnalisation des soins oncologiques.

Directions futures de la recherche

L’avenir du traitement du cancer colorectal dépend de la poursuite des recherches. Le Dr Schmoll souligne que pour la grande majorité des patients atteints de cancer du côlon (85–95 %), l’immunothérapie actuelle n’offre aucune efficacité. L’objectif principal est d’étendre les bénéfices de l’immunothérapie à une plus large cohorte de patients. Cela nécessite une compréhension plus approfondie de la biologie des cellules souches cancéreuses et du microenvironnement immunitaire tumoral.

La recherche se concentre sur la découverte des bonnes clés moléculaires pour cibler et éliminer les cellules souches cancéreuses variables et évolutives. Le Dr Schmoll est confiant que les études futures révéleront comment exploiter l’immunothérapie plus efficacement contre les cellules souches du cancer colorectal. Le but ultime est d’utiliser le système immunitaire activé du patient comme moyen optimal pour éliminer toutes les cellules tumorales et obtenir une guérison.

Transcript intégral

Dr. Anton Titov: Les cellules souches cancéreuses détiennent les clés de la guérison du cancer colorectal. Comment les nouvelles thérapies anticancéreuses peuvent-elles trouver et éliminer les cellules souches cancéreuses ? Comment utiliser l’immunothérapie pour guérir le cancer colorectal chez des patients soigneusement sélectionnés ?

Dr. Hans-Joachim Schmoll: Les cellules souches cancéreuses coliques, ou cellules initiatrices de tumeur, sont la raison de l’échec de la chimiothérapie systémique dans le traitement du cancer du côlon.

Dr. Anton Titov: Vous avez une très grande expérience dans l’avancement des technologies des cellules souches pour le traitement du cancer colorectal. Quel est le rôle des cellules souches cancéreuses dans le cancer colorectal ? Quelles avancées dans les technologies des cellules souches peuvent aider les traitements du cancer colorectal ?

Dr. Hans-Joachim Schmoll: La clé de tout cancer est la cellule souche cancéreuse. C’est précisément la cellule qui était assez forte pour surmonter le système immunitaire. Les cellules souches cancéreuses peuvent maîtriser les mécanismes de résistance locaux aux cellules tumorales en développement, permettant ainsi à la tumeur de se développer.

À tout moment dans notre corps, nous développons des cellules cancéreuses. Mais la grande majorité d’entre elles sont éliminées. Les cellules cancéreuses meurent d’elles-mêmes, ou les cellules immunitaires tuent la plupart des cellules cancéreuses en développement. Cependant, quelques cellules cancéreuses échappent aux défenses de l’organisme à un moment donné.

Cette échappée est possible parce que les cellules souches cancéreuses sont assez fortes et assez déviantes par rapport aux cellules tissulaires normales. Les cellules cancéreuses ont un avantage de croissance sur les cellules normales. Elles doivent être éliminées au bon moment.

Les cellules souches cancéreuses peuvent croître rapidement. Elles se divisent. Elles peuvent facilement se développer en clones moins malins, mais aussi en clones plus malins avec le temps. Elles peuvent également générer d’autres cellules souches cancéreuses. Certaines nouvelles cellules souches cancéreuses sont encore plus malignes que la cellule souche primaire.

Nous détectons la tumeur colique par coloscopie, par exemple, ou par scanner, IRM ou TEP lors de l’investigation d’un cancer métastatique. Le cancer cliniquement détecté possède une collection de différentes cellules souches cancéreuses dérivées de la cellule souche cancéreuse initiale.

Le problème est le suivant. Les cellules souches cancéreuses sont généralement plus résistantes à toute chimiothérapie. La cellule souche cancéreuse est également résistante à l’immunothérapie par rapport à ses cellules filles.

Par exemple, vous pouvez administrer une chimiothérapie à une tumeur comme un cancer du côlon avec des métastases hépatiques. Le patient a de la chance et le traitement fonctionne très bien. Nous pouvons alors probablement éliminer 90 % des cellules tumorales dans le foie et dans le corps par la chimiothérapie. Mais ces 10 % de cancer résiduel contiennent des cellules souches cancéreuses.

Nous pouvons réséquer les 10 % restants de tumeur par chirurgie. Mais ceci est un traitement macroscopique de la tumeur. La chirurgie n’est pas une prise en charge microscopique. C’est un problème.

Les cellules souches microscopiques résident dans la tumeur restante. Elles peuvent développer de nouvelles métastases au même endroit, ou migrer vers d’autres organes et former d’autres métastases. C’est la clé du traitement du cancer.

Comment tuer la cellule souche cancéreuse ? Même s’il est possible d’éliminer la plupart des « cellules filles » de la tumeur colique, il n’est pas clair actuellement comment tuer les cellules souches cancéreuses. Quelle est la meilleure clé moléculaire pour trouver et éliminer les cellules souches cancéreuses ?

De nombreux anticorps sont développés. Mais le problème est que les cellules souches cancéreuses sont variables. Elles évoluent. Il n’est pas si facile de trouver une molécule qui tuera toutes les cellules souches cancéreuses.

Un jour, nous tuerons les cellules souches cancéreuses. Mais pour l’instant, beaucoup de recherches sont nécessaires pour lutter contre elles.

Il existe une autre option pour tuer les cellules souches cancéreuses. C’est probablement une méthode plus utile et très récente : l’immunothérapie. L’immunothérapie est étonnamment active dans d’autres tumeurs, comme le cancer du rein ou le mélanome.

C’est une véritable immunothérapie. Cela signifie que nous laissons les cellules immunitaires attaquer les cellules tumorales. Même lorsque le système immunitaire propre à l’organisme ne fonctionnait pas normalement — sinon, une tumeur ne se développerait pas.

Les inhibiteurs de points de contrôle des lymphocytes T peuvent activer les lymphocytes T immunitaires. De tels lymphocytes T cytotoxiques peuvent tuer la tumeur. L’immunothérapie fonctionne dans de nombreux types de tumeurs. C’est un très bon traitement de dernière ligne. Maintenant, elle passe en traitement de première ligne.

Mais dans le cancer colorectal, l’immunothérapie ne fonctionne pas très bien pour le moment. Nous pensons que la clé est de sélectionner un sous-groupe spécifique de patients atteints de cancer du côlon, représentant 5 à 10 % des patients.

Il est important de laisser les cellules immunitaires faire leur travail dans les cellules tumorales et les cellules souches cancéreuses coliques. Je suis sûr que dans quelques années, la recherche montrera comment utiliser l’immunothérapie pour tuer les cellules souches du cancer colorectal. C’est le moyen optimal pour éliminer les cellules tumorales simplement par les cellules immunitaires humaines normales activées.

C’est aussi une question de sélection des bons patients pour l’immunothérapie.

Dr. Anton Titov: Ces 5 % à 10 % de patients atteints de cancer du côlon. L’immunothérapie pourrait fonctionner pour eux même au niveau technologique actuel.

Dr. Hans-Joachim Schmoll: Il existe un groupe spécifique de patients atteints de cancer du côlon pour lesquels l’immunothérapie peut fonctionner. Ces tumeurs présentent la caractéristique MSI. MSI signifie instabilité microsatellitaire.

Les cancers coliques MSI ont un taux de mutation particulièrement élevé dans la tumeur. Le taux de mutation élevé à l’intérieur de la tumeur attire de nombreux lymphocytes T immunitaires. Les lymphocytes T sont activés par les médicaments inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Les inhibiteurs de points de contrôle sont des anticorps pour le traitement du cancer colorectal. Ils sont très actifs dans le cancer colorectal MSI-positif. Mais ceux-ci ne représentent que 5 % à 15 % de tous les cancers du côlon, selon la population de patients.

Pour la majorité des patients atteints de cancer du côlon, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n’ont aucune efficacité. Nous devons faire plus de recherches sur l’immunothérapie pour le cancer du côlon. Nous espérons que la recherche sur l’immunothérapie apportera des résultats pour les patients dans un avenir proche. Merci.