Comprendre la prédisposition génétique aux syndromes de tempête cytokinique

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• Le séquençage génomique identifie les mutations
• Interprétation des variants génétiques
• Exemples de cas cliniques
• Recherche de validation en laboratoire
• Dépistage génétique futur
• Transcription intégrale

Le séquençage génomique identifie les mutations

Le séquençage de l'exome entier et du génome entier est de plus en plus répandu en pratique médicale. Le Dr Randy Cron, MD, explique que ces tests génétiques avancés peuvent détecter des mutations hétérozygotes rares chez des individus asymptomatiques. Bien que ces mutations ne déclenchent pas immédiatement de maladie, elles peuvent accroître la susceptibilité à des réponses inflammatoires sévères lors d'infections ou d'autres facteurs déclencheurs.

Interprétation des variants génétiques

La découverte d'une mutation génétique n'implique pas automatiquement qu'elle soit pathogène ou causale. Le Dr Randy Cron, MD, souligne l'importance d'une analyse rigoureuse. Des algorithmes informatiques peuvent prédire si une mutation est délétère en s'appuyant sur des facteurs tels que la conservation évolutive ou des altérations majeures de la structure protéique. Cependant, ces prédictions in silico ne sont pas infaillibles et nécessitent une validation complémentaire.

Exemples de cas cliniques

Le Dr Randy Cron, MD, relate le cas frappant d'un athlète de compétition de 18 ans ayant développé un syndrome d'activation macrophagique (SAM), une forme sévère de tempête cytokinique. Le test génétique a mis en évidence une mutation sur un seul allèle dans un gène de la voie de la perforine, perturbant partiellement la fonction immunitaire. Un collègue à Rome a identifié un patient présentant la même mutation et un tableau clinique similaire. Fait notable, les pères des deux patients étaient porteurs de la mutation mais n'avaient jamais développé de tempête cytokinique, soulignant le rôle des facteurs environnementaux déclencheurs.

Recherche de validation en laboratoire

La confirmation de la signification clinique d'un variant génétique exige un travail de laboratoire approfondi. L'équipe du Dr Cron étudie ces mutations dans des cellules pour observer leurs effets sur les voies immunitaires, telles que la fonction des cellules Natural Killer (NK). Les collaborations s'étendent à la recherche in vivo : un collègue de l'Université de Pennsylvanie contribue à l'étude de ces mutations chez des souris génétiquement modifiées, afin d'évaluer leur contribution à une tempête cytokinique chez l'animal vivant.

Dépistage génétique futur

La baisse du coût du séquençage du génome entier ouvre la voie à un dépistage génétique généralisé à l'avenir. Le Dr Randy Cron, MD, envisage qu'il pourrait un jour remplacer le dépistage néonatal de maladies spécifiques. Toutefois, des questions éthiques et pratiques majeures persistent, concernant notamment la propriété des données et l'utilité clinique de l'information. Le principal défi reste de déterminer comment agir face à une découverte génétique, surtout lorsque son expression dépend de facteurs déclencheurs futurs inconnus.

Transcription intégrale

De plus en plus de personnes ont recours au séquençage génétique, qu'il s'agisse de l'exome ou du génome entier. Ces mutations seront probablement identifiées chez un nombre croissant d'individus asymptomatiques.

Il est peut-être nécessaire que les gens en prennent conscience, qu'ils comprennent la signification de ces mutations hétérozygotes rares. Même si elles ne sont pas associées à une maladie grave à un moment donné, elles peuvent simplement augmenter la susceptibilité à certaines agressions, comme des infections ou d'autres pathologies.

Dr Randy Cron, MD : Oui, il est possible que ce soit le cas à l'avenir. Sans verser dans l'orwellianisme, on peut imaginer qu'au lieu de dépister des maladies individuelles à la naissance, comme la maladie de Tay-Sachs par exemple, nous procéderons à un séquençage complet du génome.

La question de savoir qui aura accès à ces données et ce qu'il en fera n'est pas simple, d'autant que le coût diminue chaque jour. Ce scénario n'est donc pas totalement inimaginable.

Mais analyser ces données et décider de la marche à suivre, même lorsqu'une mutation est identifiée, reste complexe. D'abord, une mutation n'est pas nécessairement pathogène ou causale. Ensuite, même si elle contribue potentiellement à une maladie, elle pourrait ne jamais se manifester sans un état inflammatoire inapproprié ou un facteur déclencheur adverse.

Par exemple, j'ai eu une patiente adolescente de 18 ans qui a développé un SAM, ou tempête cytokinique. Elle était en parfaite santé auparavant et pratiquait même la compétition sportive.

Elle est tombée gravement malade. Il s'est avéré qu'elle présentait une mutation sur un seul allèle dans l'un des gènes de la voie de la perforine. En laboratoire, nous avons montré que cette mutation perturbait partiellement cette voie, rendant son système immunitaire légèrement moins efficace pour éliminer les agents pathogènes, comme nous en discutions.

Un collègue à Rome a identifié un patient avec exactement la même mutation, ayant présenté une tempête cytokinique très similaire. Les pères des deux patients étaient également porteurs de la mutation.

Mais ils n'avaient jamais développé de tempête cytokinique. Ils avaient vécu jusqu'à présent sans aucun épisode, bien que le père du patient romain présentait une ferritine sérique élevée, un marqueur de tempête cytokinique, même à l'état basal.

Je ne sais pas exactement pourquoi. De plus, le père et le patient romain, lorsque ce dernier était cliniquement stable, avaient une fonction des cellules NK réduite de moitié par rapport à la normale. Cela montre que cette mutation est généralement bien tolérée.

Mais encore une fois, chaque mutation doit être étudiée individuellement. Certains algorithmes peuvent indiquer si une mutation est hautement conservée entre espèces, suggérant son importance fonctionnelle.

Ils peuvent aussi signaler un changement radical d'acide aminé susceptible de perturber la structure ou la fonction de la protéine, augmentant ainsi la probabilité d'un effet délétère.

Cependant, même ces prédictions in silico, ou probabilités informatiques, ne sont pas parfaites. Mon laboratoire consacre donc beaucoup de temps à étudier ces mutations in vitro, en introduisant les variants dans des cellules pour observer leurs effets.

Mais cela reste limité à l'expérience in vitro. Un collègue de l'Université de Pennsylvanie nous aide en étudiant certaines de ces mutations chez des souris. Bien que les souris ne soient pas des humains, elles ont beaucoup enseigné l'immunologie, et nous pouvons les manipuler génétiquement.

Ainsi, nous pouvons introduire une mutation similaire ou identique, si elle est conservée, et observer si elle contribue à une tempête cytokinique potentielle in vivo, chez l'animal vivant.