Comprendre le phéochromocytome et le paragangliome : guide du patient pour le diagnostic et le traitement

Table des matières

• Introduction : des tumeurs rares mais importantes
• Contexte historique et terminologie
• Symptômes et diagnostic
• Approches d'imagerie médicale
• Options thérapeutiques et approches chirurgicales
• Causes génétiques et syndromes héréditaires
• Prise en charge à long terme et surveillance
• Limites de l'étude
• Recommandations aux patients
• Informations sur la source

Introduction : des tumeurs rares mais importantes

Les phéochromocytomes et paragangliomes sont des tumeurs rares qui fascinent et défient les médecins. Ces tumeurs sécrètent des quantités excessives de catécholamines (hormones du stress comme l'adrénaline), pouvant provoquer des symptômes imitant plus de 30 pathologies différentes. Non diagnostiquées, ces tumeurs peuvent mettre la vie en danger, rendant leur reconnaissance rapide essentielle pour la sécurité des patients.

Le processus diagnostique implique des dosages biochimiques complexes et des examens d'imagerie spécialisés pour localiser ces tumeurs. Bien que l'exérèse chirurgicale soit le traitement principal, la préparation à l'intervention nécessite une gestion médicamenteuse minutieuse, et le choix de la technique chirurgicale varie selon les caractéristiques tumorales. Les avancées récentes dans la compréhension de leur base génétique ajoutent une complexité supplémentaire à la prise en charge individuelle.

Contexte historique et terminologie

La première description détaillée du phéochromocytome remonte au pathologiste allemand Max Schottelius à la fin du XIXe siècle. Il documenta le cas d'une femme de 18 ans décédée en 1886 après des crises de panique, tachycardie et sueurs profuses. Des recherches ultérieures confirmèrent que cette patiente présentait une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2), constituant le premier cas documenté de ce syndrome génétique.

Le terme "phéochromocytome" fut proposé en 1912 par le pathologiste allemand Ludwig Pick. Selon la classification 2017 de l'Organisation mondiale de la santé, les phéochromocytomes se développent dans les glandes surrénales, tandis que les paragangliomes se développent en dehors de celles-ci. Ces tumeurs ne peuvent être distinguées par l'examen microscopique seul—leur localisation détermine leur classification.

Au microscope, ces tumeurs présentent un aspect caractéristique dit "en boules cellulaires" (zellballen), constitué de cellules tumorales bien développées organisées en nids avec tissu de soutien et cellules sustentaculaires spécialisées. Les techniques de coloration spéciale montrent les cellules principales marquées par la chromogranine et les cellules sustentaculaires marquées par la protéine S100.

Symptômes et diagnostic

Ces tumeurs surviennent chez environ 0,6 personne sur 100 000 chaque année. Les symptômes classiques incluent céphalées, palpitations (cœur qui s'emballe) et sueurs profuses. Cependant, nombreux patients présentent anxiété et crises de panique, fréquentes dans la population générale, rendant difficile l'identification de ces tumeurs rares.

Avec l'utilisation croissante de l'imagerie médicale, de nombreuses masses surrénaliennes sont découvertes incidemment lors d'examens pour d'autres pathologies. De plus, les cas asymptomatiques sont de plus en plus identifiés par l'évaluation des antécédents familiaux et le dépistage génétique des mutations connues.

L'approche diagnostique nécessite à la fois la preuve biochimique d'une production excessive de catécholamines et la documentation anatomique de la tumeur. Le dosage des métanéphrines plasmatiques fractionnées (produits de dégradation des hormones adrénergiques) montre une sensibilité de 97 % et une spécificité de 93 % sur 15 études différentes. Le dosage direct des catécholamines fractionnées est moins sensible mais des valeurs clairement élevées (plus du double de la limite supérieure normale) sont également diagnostiques.

Plusieurs facteurs peuvent causer des faux positifs :

• Médicaments incluant antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), IRSN (inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline) et lévodopa
• Maladie aiguë ou stress physique
• Certaines situations cliniques augmentant temporairement les taux de catécholamines

Pour un dosage précis, les médecins recommandent de diminuer progressivement et d'arrêter les antidépresseurs tricycliques et autres psychotropes au moins 2 semaines avant l'évaluation hormonale.

Approches d'imagerie médicale

Les approches d'imagerie diffèrent selon trois scénarios cliniques décrits dans la recherche :

Scénario 1 : Les patients présentant des symptômes et des métanéphrines ou catécholamines significativement élevées nécessitent un scanner abdominal avec contraste ou une IRM. Si l'imagerie abdominale est négative, les médecins peuvent recommander une IRM de la base du crâne, du cou, du thorax et du pelvis.

Scénario 2 : Pour les masses surrénaliennes ou rétropéritonéales découvertes incidemment avec une atténuation supérieure à 10 unités Hounsfield au scanner sans contraste, un dosage biochimique est nécessaire. Si les taux sont clairement élevés, un scanner avec contraste ou une IRM est réalisé. Pour les masses de plus de 10 cm ou situées hors de la surrénale, une imagerie supplémentaire peut être nécessaire pour rechercher d'autres tumeurs ou métastases.

Scénario 3 : Les patients identifiés comme porteurs de mutations pathogènes nécessitent des protocoles de surveillance spécifiques selon le type de mutation génétique.

Les techniques d'imagerie fonctionnelle sont particulièrement efficaces pour localiser ces tumeurs :

• Scintigraphie à la 123I-MIBG (examen de médecine nucléaire spécialisé)
• TEP-TDM au 68Ga-DOTATATE (examen TEP-TDM combiné avancé)
• TEP-TDM à la 18F-L-DOPA (autre type d'imagerie fonctionnelle et anatomique combinée)

Les paragangliomes de la tête et du cou se présentent typiquement comme des masses indolores à croissance lente, souvent comme tumeurs du glomus carotidien ou paragangliomes vagaux. Certains provoquent une surdité de transmission et un acouphène pulsatile (bourdonnement d'oreille synchronisé avec le rythme cardiaque) lorsqu'ils sont situés dans la région jugulotympanique. Les cas avancés peuvent impliquer des déficits des nerfs crâniens. L'hypersécrétion de catécholamines est rare dans ces localisations tumorales spécifiques.

Options thérapeutiques et approches chirurgicales

L'exérèse chirurgicale reste la pierre angulaire du traitement de ces tumeurs. La plupart sont réséquées sur preuve biochimique et documentation scanographique ou IRM. Les considérations majeures concernent le timing chirurgical et le choix de l'approche opératoire.

La préparation préopératoire traditionnelle implique un blocage adrénergique alpha et bêta combiné pour contrôler la tension artérielle et prévenir des pics dangereux peropératoires. Cela inclut typiquement :

• Alpha-bloquants : phénoxybenzamine (début à 10 mg deux fois par jour, augmenté à 30 mg trois fois par jour) ou doxazosine (début à 1 mg par jour, augmenté à 10 mg deux fois par jour)
• Régime riche en sodium (environ 5000 mg quotidien) et apport hydrique généreux (environ 2,5 litres quotidien)
• Bêta-bloquants : métoprolol à libération prolongée (début à 25 mg une fois par jour, augmenté à 100 mg deux fois par jour) ajouté seulement après blocage alpha efficace pour contrôler la fréquence cardiaque

Cependant, une étude prospective de 2017 incluant 276 patients (110 avec blocage, 166 sans) n'a trouvé aucune différence significative dans la pression systolique maximale peropératoire, les épisodes hypertensifs ou les complications majeures entre les deux approches. Cela a ouvert la discussion sur une possible intervention sans blocage préopératoire dans des cas sélectionnés, bien qu'aucun consensus n'existe et que les recommandations actuelles conseillent toujours le blocage pour tous les patients.

Les techniques chirurgicales ont significativement évolué. Jusqu'en 1996, la laparotomie ouverte avec surrénalectomie complète était standard. Aujourd'hui, les approches endoscopiques par voie transabdominale ou rétropéritonéale sont devenues standard en raison de durées opératoires plus courtes, moins de complications et des séjours hospitaliers réduits. Les tumeurs jusqu'à 5 cm peuvent être retirées par endoscopie, bien que les tumeurs plus volumineuses nécessitent une considération individuelle selon leurs caractéristiques et l'expertise chirurgicale.

Pour les phéochromocytomes surrénaliens bilatéraux, la chirurgie d'épargne surrénalienne introduite en 1999 aide les patients à éviter un traitement substitutif glucocorticoïde et minéralocorticoïde à vie. Environ un tiers d'une glande surrénale suffit pour une production hormonale normale. Les tumeurs dans des localisations inhabituelles (pelviennes, thoraciques) peuvent souvent être retirées par techniques mini-invasives.

Les paragangliomes de la tête et du cou nécessitent des approches interdisciplinaires individualisées incluant chirurgie, radiochirurgie stéréotaxique, radiothérapie externe ou stratégies de surveillance. La résection chirurgicale offre la seule option potentiellement curative, mais les cas avancés impliquent fréquemment des déficits des nerfs crâniens inférieurs postopératoires.

Causes génétiques et syndromes héréditaires

La recherche génétique a identifié au moins 19 gènes de susceptibilité pour ces tumeurs depuis l'identification du proto-oncogène RET en 1993. Environ 40 % des patients avec ces tumeurs portent des mutations germinales dans des gènes de susceptibilité connus. La recherche détaille 10 syndromes cliniquement pertinents :

NEM2 (Néoplasie Endocrinienne Multiple Type 2) : Causée par des mutations du gène RET. Jusqu'à 50 % des patients développent des phéochromocytomes, pratiquement tous développent un carcinome médullaire de la thyroïde, et 20 % de ceux avec NEM2A (mais pas NEM2B) développent une hyperparathyroïdie.

Maladie de Von Hippel-Lindau : Causée par des mutations du gène VHL. Les patients développent diverses tumeurs incluant angiomes rétiniens, hémangioblastomes du système nerveux central, carcinome rénal à cellules claires et tumeurs pancréatiques en plus des phéochromocytomes.

Neurofibromatose de Type 1 : Causée par des mutations NF1. Les patients développent neurofibromes, taches café-au-lait et autres tumeurs aux côtés de phéochromocytomes potentiels.

Syndromes de Paragangliome 1-5 : Causés par des mutations des gènes SDHD (syndrome 1), SDHAF2 (syndrome 2), SDHC (syndrome 3), SDHB (syndrome 4) et SDHA (syndrome 5). Ces syndromes impliquent différents modes de transmission et risques tumoraux.

Syndromes de Phéochromocytome Héréditaire : Causés par des mutations des gènes TMEM127 et MAX, conduisant principalement à des tumeurs surrénaliennes.

D'autres gènes associés à ces tumeurs incluent EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11 et DNMT3A, bien que ceux-ci nécessitent une évaluation clinique plus approfondie.

Prise en charge à long terme et surveillance

La prise en charge à long terme varie significativement selon le statut génétique et le traitement antérieur. La recherche fournit des recommandations de surveillance spécifiques :

Pour les patients ayant eu une résection chirurgicale, les taux de métanéphrines doivent être mesurés postopératoirement puis annuellement. Ceux ayant eu une chirurgie surrénalienne bilatérale avec technique d'épargne corticale nécessitent une documentation de la fonction glucocorticoïde normale par test de stimulation à la cosyntropine.

Les porteurs de mutations nécessitent une surveillance adaptée :

• Porteurs de mutation RET : Surveillance annuelle des métanéphrines, calcitonine sérique et calcium
• Porteurs de mutation VHL : Métanéphrines annuelles, IRM encéphale/moelle épinière/abdomen et ophthalmoscopie annuelles
• Porteurs de mutation SDH : Protocoles variés selon le gène spécifique, incluant typiquement métanéphrines annuelles et imagerie IRM ou TEP-TDM périodique
• Porteurs de mutations MAX/TMEM127 : Métanéphrines annuelles et IRM abdominale tous les 3 ans
• Neurofibromatose de Type 1 : Dosage des métanéphrines lors du développement d'hypertension ou de symptômes

Les patients avec maladie métastatique peuvent connaître une survie prolongée même sans chirurgie, vivant avec leurs tumeurs pendant de nombreuses années tout en gérant les symptômes médicalement.

Limites de l'étude

Cet article de synthèse exhaustif reconnaît plusieurs limites dans les connaissances actuelles sur ces tumeurs. La rareté de ces affections implique que la plupart des études portent sur des effectifs de patients relativement réduits, rendant difficiles la réalisation d'essais randomisés à grande échelle.

Le débat concernant le blocage adrénergique préopératoire se poursuit sans consensus, reflétant le besoin de recherches supplémentaires comparant les résultats avec différentes approches. Les techniques chirurgicales continuent d'évoluer, et les approches optimales pour les tumeurs plus volumineuses (dépassant 5 cm) restent quelque peu controversées et dépendantes de l'expertise individuelle du chirurgien.

La compréhension génétique continue de s'élargir, avec des gènes nouvellement identifiés nécessitant une corrélation clinique plus poussée. Les devenirs à long terme des patients atteints de maladie métastatique pris en charge sans chirurgie requièrent des études supplémentaires pour établir des protocoles de traitement optimaux.

Recommandations aux Patients

Sur la base de ces recherches approfondies, les patients atteints ou à risque de ces tumeurs devraient considérer les recommandations suivantes :

1. Rechercher des soins spécialisés : Ces tumeurs rares nécessitent une prise en charge par des endocrinologues, des chirurgiens endocriniens et des généticiens familiarisés avec leurs complexités
2. Effectuer un bilan diagnostique complet : Un diagnostic correct nécessite à la fois des dosages biochimiques et des examens d'imagerie appropriés
3. Envisager un conseil et un dépistage génétiques : Puisque 40 % des cas impliquent des mutations héréditaires, l'évaluation génétique peut orienter le traitement et le dépistage familial
4. Discuter des options de préparation préopératoire : Parlez avec votre équipe médicale des bénéfices et risques d'un blocage adrénergique avant la chirurgie
5. S'engager dans une surveillance à long terme : Un suivi régulier avec dosages biochimiques et imagerie est essentiel en raison des risques de récidive
6. Informer les membres de la famille : Si une mutation génétique est identifiée, les apparentés pourraient bénéficier d'un dépistage
7. Signaler rapidement les symptômes : Les céphalées, palpitations, sueurs ou épisodes d'hypertension doivent être signalés à votre équipe soignante

Informations sur la Source

Titre de l'article original : Pheochromocytoma and Paraganglioma

Auteurs : Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., et Charis Eng, M.D., Ph.D.

Publication : The New England Journal of Medicine, 8 août 2019, Volume 381, Pages 552-565

DOI : 10.1056/NEJMra1806651

Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par les pairs du New England Journal of Medicine et a été développé pour aider les patients à comprendre les informations médicales complexes concernant ces tumeurs rares.