Comprendre le mésothéliome pleural malin : causes, traitements et nouveaux espoirs

Table des matières

• Introduction : Qu'est-ce que le mésothéliome pleural malin ?
• Causes du mésothéliome
• Types et caractéristiques moléculaires du mésothéliome
• Symptômes et diagnostic
• Stadification et pronostic
• Options thérapeutiques actuelles
• Avenir du traitement du mésothéliome
• Implications cliniques pour les patients
• Limitations des connaissances actuelles
• Recommandations pour les patients
• Informations sur la source

Introduction : Qu'est-ce que le mésothéliome pleural malin ?

Le mésothéliome pleural malin est un cancer agressif qui se développe au niveau de la plèvre, l'enveloppe des poumons. Il représente 90 % de tous les cas de mésothéliome et est généralement diagnostiqué à un stade avancé. Seulement 5 à 10 % des patients survivent au-delà de 5 ans après le diagnostic. Bien que l'exposition à l'amiante en soit la cause principale, d'autres facteurs de risque, comme certaines mutations génétiques, sont de plus en plus identifiés.

Aux États-Unis, le nombre de décès est passé de 14 par million d'habitants en 2000 à 11 par million en 2015, grâce à l'amélioration des conditions de travail. Cependant, le Royaume-Uni enregistre encore 77 décès par million. Malgré les progrès en matière de prévention, les avancées thérapeutiques restent limitées. Cette synthèse examine les raisons de l'efficacité modérée des traitements actuels et explore des approches prometteuses, comme l'immunothérapie.

Causes du mésothéliome

L'exposition à l'amiante est responsable de la majorité des cas de mésothéliome. Une étude marquante menée en Afrique du Sud dans les années 1960 a révélé que les 33 patients examinés avaient été fortement exposés à l'amiante. Ce matériau, autrefois largement utilisé pour sa résistance au feu et sa durabilité, est aujourd'hui interdit dans de nombreux pays en raison de son lien avéré avec le cancer. L'extraction se poursuit cependant en Russie (710 200 tonnes métriques en 2017), au Kazakhstan (192 700 tonnes) et au Brésil (135 000 tonnes), avec des exportations vers des pays à forte consommation comme l'Inde (318 000 tonnes) et la Chine (235 000 tonnes).

La maladie présente une période de latence de 20 à 50 ans. Bien que les fibres d'amiante et l'inflammation chronique qu'elles provoquent soient des facteurs déclencheurs, les mécanismes exacts restent mal compris. Les espèces réactives de l'oxygène endommagent l'ADN, entraînant des mutations. Les facteurs génétiques jouent également un rôle :

• Les mutations germinales (altérations héréditaires de l'ADN) concernent plus de 10 % des patients
• Les mutations du gène BAP1 accélèrent le développement du mésothéliome chez la souris et l'humain
• Les défauts des gènes de réparation de l'ADN PALB2 et BRCA1/2 augmentent le risque

Types et caractéristiques moléculaires du mésothéliome

On distingue trois sous-types principaux, avec des pronostics variables :

1. Mésothéliome épithélioïde (50-60 % des cas) : meilleur pronostic de survie
2. Mésothéliome sarcomatoïde (10 %) : très invasif et résistant au traitement
3. Mésothéliome biphasique (30-40 %) : mélange des deux sous-types

Des recherches récentes indiquent que ces sous-types forment un continuum plutôt que des catégories distinctes. L'analyse moléculaire révèle des mutations fréquentes des gènes suppresseurs de tumeurs :

• BAP1 (perdu dans 60 % des cas épithélioïdes)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

La perte de BAP1 est associée à des lésions prémalignes, ce qui ouvre des perspectives d'intervention précoce.

Symptômes et diagnostic

La plupart des patients consultent tardivement en raison d'une croissance initiale lente. Les symptômes clés incluent :

• Essoufflement (dû à l'accumulation de liquide ou à l'envahissement pulmonaire)
• Douleur thoracique (signe d'invasion tumorale)
• Fatigue, perte de poids et sueurs nocturnes

Le diagnostic repose sur l'imagerie et l'analyse tissulaire :

Étape 1 : Scanner thoracique, parfois complété par TEP-TDM ou IRM pour plus de précision.
Étape 2 : Analyse du liquide pleural ou biopsie. La biopsie est plus fiable pour les types sarcomatoïdes.
Étape 3 : Tests d'immunohistochimie utilisant des marqueurs tels que :

• Positifs : Calrétinine, antigène de la tumeur de Wilms 1
• Négatif : Facteur de transcription thyroïdien 1 (permet d'écarter un cancer du poumon)

La perte de la coloration nucléaire de BAP1 aide à confirmer le diagnostic dans 60 % des cas épithélioïdes.

Stadification et pronostic

Le dernier système TNM de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon (8e édition) classe le cancer en fonction de :

1. La taille et l'invasion de la tumeur (T)
2. L'atteinte des ganglions lymphatiques (N)
3. La présence de métastases (M)

Cependant, la stadification présente des limites. Les études autopsiques révèlent une dissémination souvent méconnue vers :

• Les ganglions lymphatiques (53 % des cas)
• Le foie (32 %)
• Les os (14 %)
• Le cerveau (3 %)

Le sous-type histologique influence fortement la survie mais n'est pas pris en compte dans la stadification TNM. Les patients atteints d'une forme épithélioïde survivent généralement plus longtemps que ceux atteints d'une forme sarcomatoïde.

Options thérapeutiques actuelles

Le traitement dépend du stade du cancer, du sous-type et de l'état de santé du patient. Toutes les approches incluent la prise en charge des symptômes.

Gestion de l'épanchement pleural

Le drainage du liquide pleural soulage l'essoufflement. Options disponibles :

• Drainage temporaire avec instillation de talc (taux de succès comparable à la chirurgie)
• Pose de cathéters à demeure
• Chirurgie (risque de complications plus élevé)

Chirurgie

La chirurgie vise à retirer la tumeur visible mais n'est pas curative. Quatre approches sont possibles :

1. Pleurectomie partielle : Ablation d'une partie de la plèvre
2. Pleurectomie-décortication : Ablation de la plèvre affectée
3. Pleurectomie-décortication étendue : Ajoute l'ablation du diaphragme et/ou du péricarde
4. Pneumonectomie extrapleurale : Ablation du poumon, de la plèvre, du diaphragme et du péricarde

L'essai MARS a montré une survie plus courte avec la chirurgie radicale (14,4 mois contre 19,5 mois sans chirurgie). L'essai MARS2, en cours, évalue une chirurgie moins radicale associée à la chimiothérapie.

Radiothérapie

Aucun bénéfice sur la survie n'a été démontré. L'essai SAKK 17/04 n'a pas montré d'amélioration de la survie sans rechute après chirurgie. La radiothérapie est parfois utilisée pour prévenir l'invasion le long des trajets de biopsie, mais deux essais majeurs (PIT et SMART) n'ont pas confirmé son utilité.

Champs électriques de traitement tumoral

Ce dispositif approuvé par la FDA utilise des champs électriques en association avec la chimiothérapie. Son approbation repose sur une étude de phase 2 sans groupe témoin, ce qui laisse planer un doute sur son efficacité réelle.

Thérapie systémique

Chimiothérapie de première intention : L'association cisplatine + pemetrexed améliore la survie à 12,1 mois contre 9,3 mois avec le cisplatine seul (essai EMPHACIS). L'ajout de bevacizumab (essai MAPS) a prolongé la survie à 18,8 mois mais a accru les effets secondaires.

Percée en immunothérapie : L'association nivolumab + ipilimumab a amélioré la survie à 18,1 mois contre 14,1 mois avec la chimiothérapie (approuvée par la FDA en 2020). Pour les rechutes, le nivolumab seul a prolongé la survie de 3 mois par rapport au placebo (essai CONFIRM).

Avenir du traitement du mésothéliome

Les axes de recherche prioritaires incluent :

• Combinaisons d'immunothérapies (par exemple, inhibiteurs de points de contrôle)
• Thérapies de maintenance après chimiothérapie initiale
• Essais avec la vinorelbine (résultats attendus en 2021)
• Ciblage de BAP1 et d'autres voies génétiques

Une meilleure compréhension de l'hétérogénéité moléculaire du mésothéliome pourrait permettre des traitements personnalisés.

Implications cliniques pour les patients

Ces avancées signifient :

• L'immunothérapie (nivolumab + ipilimumab) est désormais une option de première intention avec un bénéfice sur la survie
• Le rôle de la chirurgie reste incertain—un deuxième avis est recommandé avant toute décision chirurgicale
• Le test génétique peut révéler des risques héréditaires (mutations BAP1)
• Les essais cliniques offrent un accès à des thérapies innovantes

Discutez toujours de la toxicité des traitements ; par exemple, l'ajout de bevacizumab à la chimiothérapie augmente les effets secondaires pour un gain de survie modeste.

Limitations des connaissances actuelles

D'importantes lacunes persistent :

• Aucune signature mutationnelle spécifique à l'amiante n'a été identifiée
• Les systèmes de stadification ne détectent pas les métastases occultes révélées à l'autopsie
• Les essais chirurgicaux manquent de puissance (l'essai MARS ne comptait que 50 participants)
• Les données à long terme sur l'immunothérapie sont encore attendues
• Les biomarqueurs comme PD-L1 ne permettent pas de prédire la réponse au traitement

L'hétérogénéité moléculaire rend les traitements standard peu efficaces.

Recommandations pour les patients

Sur la base des données actuelles :

1. Confirmer le diagnostic par biopsie et test BAP1
2. Discuter de l'immunothérapie comme option de première intention si éligible
3. Privilégier les centres experts pour une stadification précise
4. Envisager les essais cliniques pour accéder à des thérapies novatrices
5. Traiter les symptômes précocement : Prendre en charge activement l'essoufflement et la douleur
6. Conseil génétique : Si les antécédents familiaux évoquent un syndrome lié à BAP1

Pour les rechutes, les options incluent la reprise du platine-pemetrexed ou l'utilisation de vinorelbine.

Informations sur la source

Titre de l'article original : Perspectives sur le traitement du mésothéliome pleural malin
Auteurs : Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., et Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Revue : The New England Journal of Medicine
Date de publication : 23 septembre 2021
DOI : 10.1056/NEJMra1912719
Cet article adapté aux patients s'appuie sur des recherches évaluées par des pairs issues de la publication originale.