Cette revue complète examine le mésothéliome pleural malin, un cancer agressif principalement lié à l'exposition à l'amiante, avec un taux de survie à cinq ans ne dépassant pas 5 à 10 %. Les principales conclusions incluent l'efficacité limitée de la chirurgie et de la radiothérapie, l'approbation récente par la FDA de combinaisons d'immunothérapie prolongeant la survie médiane à 18,1 mois, et les défis persistants dus à la complexité tumorale. L'article détaille les méthodes diagnostiques, les limites thérapeutiques et les pistes de recherche émergentes, tout en soulignant que la prévention par l'évitement de l'amiante demeure cruciale.

Comprendre le mésothéliome pleural malin : causes, diagnostic et avancées thérapeutiques

Table des matières

• Introduction
• Causes du mésothéliome pleural malin
• Types et caractéristiques moléculaires du mésothéliome
• Symptômes et présentation clinique
• Diagnostic du mésothéliome pleural malin
• Stadification du mésothéliome
• Options thérapeutiques actuelles
• Perspectives futures dans le traitement du mésothéliome
• Principales conclusions de la revue
• Implications cliniques pour les patients
• Limitations des recherches actuelles
• Recommandations pour les patients
• Informations sur la source

Introduction

Le mésothéliome pleural malin est un cancer agressif qui se développe au niveau de la plèvre, l'enveloppe protectrice des poumons. Il représente 90 % de tous les cas de mésothéliome et est généralement diagnostiqué à un stade avancé, ce qui explique les faibles taux de survie. Le taux de survie à cinq ans reste alarmant, se situant entre 5 et 10 %.

L'exposition à l'amiante en est le principal facteur de risque, avec une période de latence pouvant atteindre 20 à 50 ans. Bien que les efforts de prévention aient réduit l'incidence dans les pays occidentaux (les décès aux États-Unis sont passés de 14 à 11 par million entre 2000 et 2015), le Royaume-Uni rapporte toujours un taux élevé de 77 décès par million. Malheureusement, ces progrès en prévention ne se sont pas traduits par des traitements efficaces pour les patients déjà atteints.

Cette revue explore les raisons de la difficulté à traiter le mésothéliome, notamment les essais récents d'immunothérapie, et comment les nouvelles connaissances sur la biologie tumorale pourraient déboucher sur de meilleures thérapies. Les auteurs soulignent que, malgré des décennies de recherche, les avancées thérapeutiques restent limitées face à cette maladie dévastatrice.

Causes du mésothéliome pleural malin

L'exposition à l'amiante est responsable de la grande majorité des cas de mésothéliome. Une étude déterminante menée en Afrique du Sud dans les années 1960 a confirmé ce lien en identifiant 33 cas où tous les patients avaient été significativement exposés à l'amiante. Celui-ci était largement utilisé pour sa résistance au feu, sa durabilité et son faible coût, mais de nombreux pays l'ont depuis interdit en raison des risques cancérigènes.

Malgré ces interdictions, l'exploitation minière se poursuit à l'échelle mondiale, avec 710 200 tonnes extraites en Russie et 318 000 tonnes utilisées en Inde aussi récemment qu'en 2017. Cette persistance dans les économies en développement fait de l'exposition à l'amiante une préoccupation sanitaire mondiale. Bien que l'amiante soit la cause principale, d'autres facteurs contribuent au développement du mésothéliome :

• Mutations germinales (altérations génétiques héritées) dans des gènes comme BAP1, qui accélèrent l'apparition de la maladie chez 10 % des patients
• Inflammation chronique provoquée par la persistance de fibres minérales dans le tissu pulmonaire
• Espèces réactives de l'oxygène endommageant l'ADN
• Mutations dans les gènes de réparation de l'ADN tels que PALB2 et BRCA1/2

Le mécanisme exact par lequel l'amiante induit le cancer reste flou, bien que les études sur modèles murins et les analyses génétiques continuent d'éclairer ces processus complexes.

Types et caractéristiques moléculaires du mésothéliome

Le mésothéliome pleural malin n'est pas une entité uniforme mais présente plusieurs sous-types aux caractéristiques et pronostics distincts. Traditionnellement, trois types principaux étaient reconnus :

• Mésothéliome épithélioïde (50-60 % des cas) : La forme la plus fréquente, au pronostic relativement meilleur
• Mésothéliome sarcomatoïde (10 % des cas) : Très agressif et résistant aux traitements
• Mésothéliome biphasique (30-40 % des cas) : Combinaison des deux autres types

Des recherches récentes indiquent que ces sous-types forment un continuum plutôt que des catégories strictement séparées. Les études moléculaires révèlent que les tumeurs mésothéliales présentent fréquemment des mutations dans des gènes suppresseurs de tumeurs, notamment :

• BAP1 (muté dans 60 % des cas épithélioïdes)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Cette complexité génétique explique l'échec fréquent des traitements universels. Les chercheurs ont également identifié un état prémalin, similaire aux lésions précancéreuses du sein ou du col de l'utérus, particulièrement associé aux mutations de BAP1, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies de prévention.

Symptômes et présentation clinique

La plupart des patients ne présentent pas de symptômes avant un stade avancé de la maladie, en raison de sa croissance lente. Lorsqu'ils apparaissent, les symptômes incluent typiquement :

• Dyspnée (causée par l'accumulation de liquide ou la compression des poumons par la tumeur)
• Douleur thoracique (indiquant une invasion tumorale de la paroi thoracique)
• Fatigue et faiblesse
• Perte d'appétit et amaigrissement
• Sueurs nocturnes
• Malaise général

Ces symptômes tendent à s'aggraver avec la progression de la maladie. La longue période de latence entre l'exposition à l'amiante et l'apparition des symptômes (20-50 ans) fait que de nombreux patients ne font pas le lien avec une exposition survenue des décennies plus tôt.

Diagnostic du mésothéliome pleural malin

Le diagnostic du mésothéliome nécessite une approche multidisciplinaire. Les médecins débutent généralement par des examens d'imagerie :

• Scanners TDM avec contraste : Premier choix pour l'exploration thoracique et abdominale supérieure
• Scanners TEP-TDM : Utiles en cas de doute sur les images TDM, mais pouvant confondre inflammation et cancer
• IRM : Fournissent des images détaillées de l'invasion des tissus mous

Si l'imagerie évoque un mésothéliome, une biopsie tissulaire est indispensable pour confirmation. Les méthodes diagnostiques incluent :

• Biopsie pleurale (la plus fiable)
• Analyse du liquide pleural (plus efficace pour le sous-type épithélioïde)
• Procédures invasives comme la médiastinoscopie si nécessaire

Les pathologistes utilisent des colorations spéciales pour identifier les cellules mésothéliales au microscope. Les marqueurs diagnostiques clés incluent :

• Marqueurs mésothéliaux positifs : Calrétinine, cytokératine 5/6, antigène de la tumeur de Wilms 1
• Absence de marqueurs d'adénocarcinome : Facteur de transcription thyroïdien 1, antigène carcino-embryonnaire
• Perte de l'expression nucléaire de BAP1 (dans 60 % des cas épithélioïdes)

Malheureusement, les biomarqueurs sanguins ne se sont pas avérés fiables pour le diagnostic ou le suivi thérapeutique.

Stadification du mésothéliome

La stadification détermine l'étendue de la dissémination cancéreuse selon le système TNM (Taille tumorale, atteinte Nodale, Métastases). La dernière édition (8e) du système TNM de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon catégorise la progression comme suit :

• Maladie pleurale localisée (stade précoce)
• Extension aux ganglions lymphatiques
• Métastases à distance (stade avancé)

Cependant, la stadification du mésothéliome est particulièrement difficile. Les études autopsiques montrent que 53 % des patients avaient une atteinte ganglionnaire, 58 % une invasion cardiaque ou péricardique et 24 % une extension abdominale – des constatations souvent manquées à l'imagerie initiale. Le système TNM ne tient pas non plus compte de facteurs pronostiques critiques tels que :

• Le sous-type histologique (épithélioïde vs sarcomatoïde)
• Les caractéristiques moléculaires de la tumeur
• L'âge du patient et son état général

Cette limite rend le pronostic précis difficile sur la seule base de la stadification, nécessitant une approche multifactorielle dans les discussions avec les patients.

Options thérapeutiques actuelles

Le traitement dépend du stade du cancer, du type tumoral et de l'état de santé du patient. Toutes les approches doivent inclure la prise en charge des symptômes, bien que les soins palliatifs précoces n'aient pas amélioré la qualité de vie dans l'essai RESPECT-Meso. Les stratégies actuelles incluent :

Prise en charge du liquide pleural

La plupart des patients nécessitent un drainage de l'épanchement pleural. Les options incluent :

• Cathétérisme temporaire avec instillation de talc (taux de succès comparable à la chirurgie)
• Cathéters à demeure
• Procédures chirurgicales comme la pleurectomie partielle (taux de complications plus élevés)

Les options chirurgicales impliquent des séjours hospitaliers plus longs (5-10 jours) comparés au drainage par cathéter (1-2 jours).

Approches chirurgicales

La chirurgie vise à retirer les tumeurs visibles mais n'est pas curative. Les options, de la moins à la plus extensive, sont :

1. Pleurectomie partielle : Retire une partie de la tumeur et gère le liquide
2. Pleurectomie-décortication : Décolle la plèvre affectée du poumon
3. Pleurectomie-décortication étendue : Ajoute l'ablation du péricarde et du diaphragme
4. Pneumonectomie extrapleurale : Retire le poumon, la plèvre, le péricarde et le diaphragme

La pneumonectomie extrapleurale radicale offre une survie médiane de 18 mois et un taux de survie à cinq ans de 14 %. L'essai MARS a montré une survie plus courte avec la chirurgie (14,4 mois) versus sans chirurgie (19,5 mois). L'essai MARS2 en cours compare la pleurectomie-décortication étendue plus chimiothérapie à la chimiothérapie seule pour clarifier le rôle de la chirurgie.

Radiothérapie

La radiothérapie n'a pas démontré de bénéfice sur la survie dans les essais randomisés. Les études clés incluent :

• SAKK 17/04 : Aucune amélioration de la survie sans rechute après chirurgie
• Essais PIT et SMART : Aucun bénéfice dans la prévention de l'invasion de la paroi thoracique

De nouvelles techniques comme la radiothérapie avec modulation d'intensité et la protonthérapie sont à l'étude pour réduire les effets secondaires. L'essai SYSTEMS-2 évalue la radiothérapie pour le contrôle de la douleur.

Champs électriques antitumoraux

Cette approche approuvée par la FDA utilise des champs électriques combinés à la chimiothérapie. L'approbation reposait sur une étude de phase 2 montrant une activité dans le mésothéliome épithélioïde, bien que des données randomisées confirmant les bénéfices fassent encore défaut.

Thérapies systémiques

Les avancées thérapeutiques ont été limitées. Les études marquantes incluent :

• Essai EMPHACIS (2004) : Premier schéma approuvé par la FDA (cisplatine + pemetrexed), améliorant la survie de 9,3 à 12,1 mois
• Essai MAPS : Ajout du bevacizumab à la chimiothérapie, augmentant la survie à 18,8 mois vs 16,1 mois
• Essai CheckMate 743 : L'immunothérapie nivolumab + ipilimumab a montré une survie de 18,1 mois vs 14,1 mois avec chimiothérapie
• Essai CONFIRM : Le nivolumab seul a amélioré la survie des patients en rechute de 3 mois versus placebo

L'immunothérapie est désormais le seul nouveau traitement approuvé par la FDA depuis 2004. Pour les patients initialement répondeurs à la chimiothérapie, un retraitement par platine-pemetrexed ou vinorelbine peut être une option ultérieure.

Perspectives futures dans le traitement du mésothéliome

La recherche explore plusieurs domaines prometteurs :

• Associations d'immunothérapies : S'appuyant sur le succès du nivolumab+ipilimumab
• Thérapies ciblées : Ciblant BAP1 et d'autres voies de mutation
• Intervention précoce : Visant les lésions prémalignes chez les patients à haut risque
• Traitements d'entretien : Gemcitabine après chimiothérapie initiale
• Techniques de radiothérapie améliorées : Réduisant les lésions aux tissus sains

La découverte d'un stade prémalin de type « carcinome in situ », similaire à d'autres cancers, offre de nouvelles opportunités de prévention. Les avancées génétiques pourraient également déboucher sur des traitements personnalisés basés sur les profils moléculaires tumoraux.

Principales conclusions de la revue

Cette analyse de la recherche sur le mésothéliome révèle plusieurs faits critiques :

• La survie à cinq ans reste de 5 à 10 % malgré des décennies de recherche
• L'exposition à l'amiante cause >90 % des cas, avec une latence de 20 à 50 ans
• Il existe trois sous-types histologiques : épithélioïde (50-60 %), biphasique (30-40 %), sarcomatoïde (10 %)
• Les mutations germinales (BAP1, BRCA) accélèrent le développement chez 10 % des patients
• La chirurgie ne montre pas de bénéfice net sur la survie (essai MARS : 14,4 vs 19,5 mois)
• L'association d'immunothérapie (nivolumab+ipilimumab) prolonge la survie à 18,1 mois
• Plus de 50 % des patients américains ne reçoivent jamais de chimiothérapie en raison de l'âge/comorbidités
• Les autopsies révèlent 53 % d'envahissement ganglionnaire, 58 % cardiaque et 24 % abdominal non détectés par imagerie

Implications cliniques pour les patients

Ces conclusions ont une signification directe pour les patients :