Comprendre le lymphome diffus à grandes cellules B : guide complet pour les patients

Table des matières

• Introduction : Qu'est-ce que le LDCGB ?
• Comment le LDCGB est diagnostiqué
• Types moléculaires et classification
• Qui est touché par le LDCGB et facteurs de risque
• Stadification et évaluation de la réponse
• Facteurs pronostiques et taux de survie
• Approches thérapeutiques
• Suivi à long terme et complications
• Perspectives futures et recherche
• Sources d'information

Introduction : Qu'est-ce que le LDCGB ?

Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDCGB) est le type le plus fréquent de lymphome non hodgkinien, représentant environ 30 % de tous les cas. Ce cancer agressif touche environ 150 000 personnes dans le monde chaque année. Les patients présentent généralement une augmentation progressive de la taille des ganglions lymphatiques (adénopathie), une atteinte extraganglionnaire, ou les deux, et nécessitent un traitement rapide.

La bonne nouvelle est que plus de 60 % des patients peuvent être guéris par l'immunothérapie standard appelée R-CHOP, qui associe le rituximab à quatre médicaments de chimiothérapie : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. Cependant, les patients dont la maladie ne répond pas au traitement initial ou réapparaît après traitement (maladie réfractaire ou en rechute) font souvent face à des pronostics plus difficiles, bien que certains puissent obtenir une rémission durable avec des traitements de seconde intention.

Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont réalisé des progrès significatifs dans la compréhension de l'épidémiologie, des facteurs pronostiques et de la diversité biologique du LDCGB. Ces avancées ont conduit à une classification plus fine de la maladie et au développement de nouvelles approches thérapeutiques, de plus en plus personnalisées selon les caractéristiques spécifiques du lymphome de chaque patient.

Comment le LDCGB est diagnostiqué

Le diagnostic précis du LDCGB nécessite un examen détaillé du tissu tumoral, idéalement obtenu par biopsie excisionnelle (ablation d'un ganglion lymphatique entier) évaluée par un hématopathologiste expert. Au-delà de l'examen microscopique, la classification correcte du lymphome requiert des tests spécialisés incluant l'immunohistochimie (marquage de protéines spécifiques), la cytométrie en flux (analyse des caractéristiques cellulaires), l'hybridation in situ en fluorescence (test génétique FISH) et les tests moléculaires.

Les cytoponctions à l'aiguille fine sont inadéquates pour le diagnostic, et les biopsies au trocart (prélèvement d'un échantillon tissulaire avec une aiguille plus large) sont souvent insuffisantes pour une évaluation complète. La biopsie au trocart ne devrait être réalisée que lorsque la biopsie excisionnelle n'est pas réalisable. Le système de classification actualisé de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a affiné la façon dont nous catégorisons ces lymphomes, qui représentent un ensemble divers d'entités cliniques et pathologiques.

Le lymphome diffus à grandes cellules B, non autrement spécifié (LDCGB, NAS) est le sous-type le plus fréquent, représentant la majorité des cas. Cette revue se concentre principalement sur cette catégorie, bien qu'il soit important de reconnaître que même au sein de cette classification, il existe une diversité biologique significative qui affecte la réponse au traitement et le pronostic.

Types moléculaires et classification

Le profilage de l'expression génique a identifié deux sous-types moléculaires distincts de LDCGB : le sous-type de type cellules B du centre germinatif (GCB) et le sous-type de type cellules B activées (ABC). Environ 10 à 15 % des cas sont non classables. Ces sous-types proviennent de différents stades du développement des cellules B et reposent sur des mécanismes cancérigènes distincts.

Le sous-type ABC a un pronostic significativement moins bon, avec environ 40 à 50 % des patients présentant une survie sans progression à 3 ans contre 75 % pour le sous-type GCB. Le sous-type ABC est caractérisé par une signalisation chronique du récepteur des cellules B et l'activation du facteur nucléaire κB (un complexe protéique contrôlant la transcription de l'ADN), tandis que le sous-type GCB exprime des gènes typiquement trouvés dans les cellules B du centre germinatif, incluant BCL6 et EZH2.

Bien que le profilage de l'expression génique ne soit pas réalisé en routine en pratique clinique, des algorithmes basés sur l'immunohistochimie comme l'algorithme de Hans peuvent approximer ces sous-types en classant les cas comme GCB ou non-GCB (ce qui inclut ABC et la plupart des cas non classables). Cependant, ces méthodes risquent une mauvaise classification. De nouveaux systèmes de classification moléculaire (LymphGen et clusters de LDCGB) émergent et pourraient mieux définir les sous-types biologiques et permettre des traitements plus ciblés.

Les tests génétiques peuvent également identifier des réarrangements spécifiques ayant une signification clinique. Un réarrangement de MYC est retrouvé dans 12 % des cas, tandis que des réarrangements concomitants de MYC avec BCL2, BCL6, ou les deux surviennent dans 4 à 8 % des cas. Ces lymphomes "double-hit" ou "triple-hit" sont maintenant classés comme lymphomes B de haut grade et sont associés à de mauvais pronostics après traitement standard par R-CHOP.

De plus, environ 45 % des cas de LDCGB montrent une surexpression de la protéine MYC, et 65 % une surexpression de la protéine BCL2. Lorsque les deux protéines sont surexprimées (survenant dans environ 30 % des cas), ce "lymphome double-expresseur" est associé à un pronostic plus défavorable que les cas avec surexpression simple ou absente de ces protéines.

Qui est touché par le LDCGB et facteurs de risque

L'âge médian au diagnostic du LDCGB se situe autour de 65 ans, avec 30 % des patients âgés de plus de 75 ans. Bien que la plupart des patients n'aient pas d'antécédents de lymphome, le LDCGB peut parfois se développer par transformation d'un lymphome B de bas grade sous-jacent. La recherche suggère que le LDCGB a une cause complexe et multifactorielle impliquant :

• Facteurs génétiques : De multiples loci de susceptibilité génétique ont été identifiés par des études d'association pangénomique
• Infections virales : Virus d'Epstein-Barr (EBV), VIH, herpèsvirus humain 8 (HHV8), hépatite B et hépatite C
• Troubles immunitaires : Transplantation d'organe solide, maladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, syndrome de Sjögren, maladie cœliaque) et autres immunodéficiences
• Facteurs liés au mode de vie et environnementaux : Indice de masse corporelle élevé chez les jeunes adultes, exposition aux pesticides agricoles, rayonnements ionisants
• Facteurs protecteurs : Les allergies (dont le rhume des foins), la consommation d'alcool, la consommation de légumes et l'exposition solaire semblent diminuer le risque

Aucune procédure de dépistage systématique n'est actuellement disponible pour le LDCGB. Le diabète de type 2 ne semble pas affecter significativement le risque de LDCGB.

Stadification et évaluation de la réponse

La stadification suit le système d'Ann Arbor et les critères de classification de Lugano. La TEP-TDM (tomographie par émission de positons avec tomodensitométrie) a largement remplacé la TDM seule en raison de sa sensibilité plus élevée pour détecter le lymphome actif. Le volume métabolique tumoral total au diagnostic peut également fournir des informations pronostiques.

La biopsie de moelle osseuse est positive dans 15 à 20 % des cas. Lorsque de grandes cellules B concordantes sont présentes (signifiant le même type de cellules lymphomateuses trouvées ailleurs), ceci est associé à un pronostic plus défavorable. Cependant, la biopsie de moelle osseuse n'est plus obligatoire pour les patients qui subissent une stadification par TEP-TDM, bien qu'elle puisse occasionnellement manquer une maladie de faible volume ou différents types de lymphome indolent.

L'évaluation de la réponse en fin de traitement est mieux réalisée en utilisant la TEP-TDM interprétée selon l'échelle de Deauville à cinq points, avec des scores de 1-2 (et probablement 3) indiquant une réponse métabolique complète. Bien que la TEP-TDM intermédiaire après 2-4 cycles de traitement puisse fournir des informations pronostiques, modifier le traitement basé uniquement sur ces résultats n'a pas démontré d'amélioration des pronostics et n'est pas recommandé en dehors des essais cliniques.

L'ADN tumoral circulant montre des promesses comme méthode moins invasive pour surveiller la réponse au traitement et est activement investigué. L'imagerie de surveillance systématique après traitement complet n'a pas démontré d'impact sur les pronostics et est généralement déconseillée.

Facteurs pronostiques et taux de survie

L'Index Pronostique International (IPI) reste l'outil clinique principal pour prédire les pronostics. L'IPI raffiné du National Comprehensive Cancer Network (NCCN-IPI) offre une meilleure discrimination parmi les patients à haut risque. Les caractéristiques moléculaires impactent également significativement le pronostic :

Les patients avec le sous-type ABC ont environ 40 à 50 % de survie sans progression à 3 ans contre 75 % pour le sous-type GCB. Les lymphomes double-hit ou triple-hit (avec réarrangements de MYC et BCL2 et/ou BCL6) ont des pronostics particulièrement défavorables avec le traitement standard R-CHOP. Les lymphomes double-expresseurs (surexpression des protéines MYC et BCL2) ont également un pronostic plus défavorable que les cas sans ce profil.

Une recherche suivant 3 082 patients avec un LDCGB nouvellement diagnostiqué traités par R-CHOP montre que le risque de progression de la maladie est le plus élevé dans les 2 premières années après le diagnostic, suivi d'un risque plus faible mais persistant jusqu'à 10 ans. Les patients qui restent sans événement pendant 2 ans ont une survie globale approchant presque celle de la population générale appariée pour l'âge.

Approches thérapeutiques

Le R-CHOP reste le traitement de première intention standard, guérissant plus de 60 % des patients. Ce régime combine :

1. Rituximab (anticorps monoclonal ciblant CD20)
2. Cyclophosphamide (chimiothérapie)
3. Doxorubicine (chimiothérapie)
4. Vincristine (chimiothérapie)
5. Prednisone (stéroïde)

Pour les lymphomes double-hit ou triple-hit, des thérapies plus intensives comme le EPOCH-R à dose ajustée (étoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicine avec rituximab) peuvent être associées à de meilleurs pronostics et sont actuellement recommandées dans les cas appropriés.

Les patients en échec thérapeutique après R-CHOP ont souvent de mauvais pronostics, particulièrement ceux avec une maladie réfractaire aux thérapies initiales ou subséquentes. Cependant, certains patients peuvent obtenir une rémission durable et même une guérison avec des traitements de seconde intention, incluant :

• Régimes de chimiothérapie de rattrapage
• Transplantation de cellules souches
• Thérapie par cellules CAR-T (cellules T à récepteur antigénique chimérique)
• Nouveaux agents ciblés

Le développement de thérapies ciblées agissant préférentiellement dans des sous-types moléculaires spécifiques représente une avancée excitante dans le traitement du LDCGB. Celles-ci incluent des agents ciblant la signalisation du récepteur des cellules B, la voie du facteur nucléaire κB, EZH2, et d'autres vulnérabilités spécifiques des cellules lymphomateuses.

Suivi à long terme et complications

Les patients devraient être suivis cliniquement tous les 3 mois pendant les 2 premières années après le diagnostic, puis tous les 6 à 12 mois. Ceux qui restent sans événement pendant 2 ans ont d'excellentes perspectives à long terme, avec des taux de survie approchant ceux de la population générale.

Cependant, les médecins devraient surveiller les risques à long terme, incluant :

• Complications infectieuses tardives
• Troubles auto-immuns
• Cancers secondaires
• Événements cardiovasculaires (particulièrement liés aux effets de la chimiothérapie)

Ces effets tardifs soulignent l'importance d'un suivi à long terme même après un traitement réussi du lymphome. Les patients devraient maintenir des relations avec leur équipe d'oncologie et leurs médecins traitants pour adresser ces problèmes potentiels de manière proactive.

Perspectives futures et recherche

Les deux dernières décennies ont vu des progrès remarquables dans la compréhension de la diversité biologique du LDCGB. De nouveaux systèmes de classification moléculaire (LymphGen et clusters de LDCGB) aident les chercheurs à identifier des entités biologiques distinctes au sein de ce qui était précédemment considéré comme une maladie unique.

Ces avancées ouvrent la voie à des approches thérapeutiques plus personnalisées ciblant des vulnérabilités moléculaires spécifiques. Les recherches actuelles se concentrent sur :

• Le développement de tests moléculaires reproductibles pour un usage clinique
• La validation de nouveaux systèmes de classification
• L'évaluation de thérapies ciblées dans des sous-groupes moléculaires spécifiques
• L'amélioration des pronostics pour les sous-types à haut risque
• Le développement d'approches thérapeutiques moins toxiques
• L'exploration d'options d'immunothérapie au-delà du rituximab

L'intégration de l'analyse de l'ADN tumoral circulant pour l'évaluation de la réponse et le suivi représente un autre domaine de recherche prometteur qui pourrait conduire à des stratégies de traitement moins invasives.

Sources d'information

Titre original de l'article : Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Auteurs : Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. et Gilles Salles, M.D., Ph.D.
Publication : The New England Journal of Medicine, 4 mars 2021
DOI : 10.1056/NEJMra2027612

Cet article vulgarisé est basé sur une recherche évaluée par les pairs publiée dans l'une des principales revues médicales mondiales. Il conserve toutes les conclusions significatives, statistiques et informations cliniques de l'article original tout en rendant le contenu accessible aux patients et aidants éduqués.