Comprendre les orages cytokiniques : quand le système immunitaire se retourne contre l’organisme

Sommaire

• Introduction : Qu’est-ce qu’un orage cytokinique ?
• Contexte historique
• Définition de l’orage cytokinique
• Signes cliniques et symptômes
• Diagnostic et résultats biologiques
• Mécanismes de développement
• Causes et facteurs déclenchants
• Approches thérapeutiques
• Implications cliniques pour les patients
• Limites et défis
• Recommandations aux patients
• Sources d’information

Introduction : Qu’est-ce qu’un orage cytokinique ?

La pandémie de COVID-19 a mis en lumière l’importance d’une réponse immunitaire équilibrée et les effets dévastateurs de son emballement. L’orage cytokinique est l’une des défaillances immunitaires les plus dangereuses — une réaction potentiellement mortelle où l’organisme produit des quantités excessives de cytokines, des protéines inflammatoires entraînant une inflammation généralisée et des lésions organiques.

Cette synthèse complète s’inscrit dans un contexte d’anniversaires marquants de la compréhension de ces réactions immunitaires excessives. Cela fait 10 ans que la première description d’un orage cytokinique survenant après une thérapie CAR-T (thérapie anticancéreuse modifiant génétiquement les cellules immunitaires) a été publiée, et 27 ans que le terme a été employé pour la première fois pour décrire un syndrome similaire après une greffe de moelle osseuse.

Le terme « syndrome de libération des cytokines » a ensuite été proposé pour décrire une réaction comparable observée après traitement par le muromonab-CD3 (OKT3). L’orage cytokinique et le syndrome de libération des cytokines désignent tous deux des états inflammatoires systémiques dangereux, impliquant des taux élevés de cytokines circulantes et une suractivation des cellules immunitaires, pouvant être déclenchés par divers traitements, infections, cancers, maladies auto-immunes et troubles génétiques.

Contexte historique

Historiquement, ce que nous appelons aujourd’hui orage cytokinique était désigné sous le terme de syndrome pseudo-grippal, survenant lors d’infections graves comme le sepsis ou après les premières immunothérapies, telles que les toxines de Coley (un traitement anticancéreux précoce à base d’extraits bactériens).

Même les pandémies historiques comme la peste noire (due à Yersinia pestis) provoquaient une production excessive de cytokines par les macrophages alvéolaires, entraînant des syndromes similaires aux orages cytokiniques. Les historiens de la médecine suspectent qu’une réponse immunitaire exagérée a contribué de façon significative à la létalité de la grippe de 1918-1919.

Les chercheurs ont observé qu’un virus H1N1 reconstitué de la pandémie de 1918 provoquait chez la souris une inflammation pulmonaire bien plus importante que les souches courantes de grippe A. Cette reconnaissance que la réponse immunitaire à un pathogène — et pas seulement le pathogène lui-même — peut causer des lésions multiviscérales a conduit au développement de médicaments modulant l’immunité et ciblant des cytokines spécifiques.

L’une des premières thérapies ciblées pour calmer un orage cytokinique fut le tocilizumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur de l’interleukine-6 développé dans les années 1990 pour traiter la maladie de Castleman multicentrique idiopathique (une pathologie rare caractérisée par une prolifération des ganglions lymphatiques). Depuis, de nombreuses autres affections ont été identifiées comme causes d’orage cytokinique et traitées par immunothérapies ciblées, notamment le sepsis, les lymphohistiocytoses hémophagocytaires primaires et secondaires (LHH), les maladies auto-inflammatoires et la COVID-19.

Définition de l’orage cytokinique

Aucune définition unique de l’orage cytokinique ou du syndrome de libération des cytokines n’est universellement acceptée, et il existe des divergences sur la manière de les distinguer des réponses inflammatoires appropriées. La définition du National Cancer Institute, basée sur les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables, est jugée trop large car ses critères inflammatoires peuvent s’appliquer à d’autres états physiologiques.

La définition de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy se concentre quant à elle trop spécifiquement sur les causes iatrogènes. Bien que l’orage cytokinique soit plus facile à identifier en l’absence de pathogène malgré des cytokines élevées, la frontière entre une réponse normale et une réponse dysrégulée à une infection grave reste souvent floue.

Cette distinction est d’autant plus complexe que certaines cytokines peuvent être à la fois bénéfiques pour combattre l’infection et nocives pour le patient. L’interaction entre ces médiateurs inflammatoires complique encore la différenciation entre réponses immunitaires normales et pathologiques.

Les auteurs proposent trois critères essentiels pour identifier un orage cytokinique : (1) des taux élevés de cytokines circulantes, (2) des symptômes inflammatoires systémiques aigus, et (3) soit une dysfonction organique secondaire à une inflammation dépassant la réponse attendue à un pathogène (si présent), soit toute dysfonction organique médiée par les cytokines (en l’absence de pathogène).

Signes cliniques et symptômes

L’orage cytokinique est un terme générique regroupant plusieurs troubles de la régulation immunitaire, caractérisés par des symptômes généraux, une inflammation systémique et une défaillance multiviscérale pouvant évoluer vers le décès en l’absence de traitement. Son apparition et sa durée varient selon la cause et les traitements administrés.

Bien que les déclencheurs initiaux diffèrent, les manifestations cliniques tardives tendent à converger et se chevauchent souvent. Presque tous les patients présentent de la fièvre, parfois très élevée dans les cas graves. Ils peuvent également développer :

• Fatigue et épuisement extrêmes
• Perte d’appétit
• Céphalées
• Éruptions cutanées
• Diarrhée
• Douleurs articulaires (arthralgies)
• Douleurs musculaires (myalgies)
• Symptômes neuropsychiatriques

Ces symptômes peuvent résulter de lésions tissulaires directes induites par les cytokines, de modifications physiologiques de la phase aiguë, ou de réponses immunitaires cellulaires. Les cas peuvent évoluer rapidement vers des complications graves, notamment :

Une coagulation intravasculaire disséminée avec obstruction vasculaire ou saignements catastrophiques, des difficultés respiratoires, une hypoxémie, une hypotension, des troubles de la coagulation, un choc vasoplégique et le décès. De nombreux patients présentent des symptômes respiratoires — toux et polypnée — pouvant évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), avec une hypoxémie nécessitant parfois une ventilation mécanique.

L’association d’une inflammation extrême, de troubles de la coagulation et d’une thrombopénie expose les patients à un risque élevé de saignements spontanés. Dans les cas graves, peuvent survenir une insuffisance rénale, une atteinte hépatique aiguë ou une cholestase (diminution du flux biliaire), ainsi qu’une cardiomyopathie de stress ou de type takotsubo (affaiblissement du muscle cardiaque).

La combinaison d’une dysfonction rénale, d’une mort des cellules endothéliales et d’un taux bas d’albumine en phase aiguë peut conduire à un syndrome de fuite capillaire et à un œdème généralisé (anasarca) — des modifications similaires à celles observées chez des patients cancéreux traités par de fortes doses d’interleukine-2. La toxicité neurologique liée à l’immunothérapie par cellules T est appelée syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou encéphalopathie associée au syndrome de libération des cytokines. Ces effets neurologiques sont souvent retardés, survenant plusieurs jours après le début de l’orage cytokinique.

Diagnostic et résultats biologiques

Les résultats biologiques de l’orage cytokinique varient selon la cause sous-jacente. Les marqueurs non spécifiques de l’inflammation comme la protéine C-réactive (CRP) sont systématiquement élevés et corrèlent avec la sévérité. De nombreux patients présentent une hypertriglycéridémie et diverses anomalies de l’hémogramme, telles que :

• Augmentation (leucocytose) ou diminution (leucopénie) des leucocytes
• Anémie (baisse des globules rouges)
• Thrombopénie (baisse des plaquettes)
• Élévation de la ferritine et des D-dimères

Les modifications des numérations cellulaires résultent probablement d’interactions complexes entre les effets des cytokines sur la production et la mobilisation des cellules de la moelle osseuse, la destruction immunomédiée et la migration induite par les chimiokines. Des élévations significatives des cytokines inflammatoires sont généralement présentes, notamment :

L’interféron-γ (ou CXCL9 et CXCL10, chimiokines induites par l’interféron-γ), l’interleukine-6, l’interleukine-10 et le récepteur soluble de l’interleukine-2 alpha (marqueur d’activation des lymphocytes T). Des taux sériques très élevés d’interleukine-6 sont retrouvés dans l’orage cytokinique induit par la thérapie CAR-T et plusieurs autres troubles cytokiniques.

L’évaluation d’un patient suspect d’orage cytokinique doit poursuivre trois objectifs : identifier le trouble sous-jacent (en éliminant les diagnostics différentiels), établir la sévérité et déterminer l’évolution clinique. Un bilan infectieux complet doit être réalisé dans tous les cas suspects, ainsi qu’une évaluation biologique de la fonction rénale et hépatique.

Des dosages de biomarqueurs inflammatoires de phase aiguë comme la CRP et la ferritine, ainsi que des hémogrammes, doivent être obtenus car ils corrèlent avec l’activité maladie. Une gazométrie artérielle est indiquée en cas de symptômes respiratoires. Les profils cytokiniques peuvent aider à suivre les tendances par rapport aux valeurs basales, mais ces résultats ne sont généralement pas disponibles assez rapidement pour guider les décisions thérapeutiques immédiates.

Identifier le trouble spécifique sous-jacent à l’orage cytokinique peut être difficile. L’orage cytokinique n’est pas un diagnostic d’exclusion et peut englober de nombreuses affections. Par exemple, un patient peut présenter simultanément un sepsis et un orage cytokinique. Il est crucial de distinguer un orage cytokinique iatrogène (comme après thérapie CAR-T) d’un orage cytokinique infectieux, car les immunosuppresseurs pourraient aggraver une infection sanguine.

Malheureusement, il est difficile de différencier un orage cytokinique septique d’un orage cytokinique post-CAR-T sur la seule clinique. Les taux de cytokines sériques — surtout l’interféron-γ — sont souvent plus élevés après thérapie CAR-T, tandis que les patients septiques présentent souvent des taux plus élevés d’interleukine-1β, de procalcitonine et de marqueurs de lésion endothéliale.

Ainsi, des combinaisons de tests visant à éliminer une infection et à mesurer les cytokines sériques peuvent aider à identifier la cause. Cependant, la thérapie CAR-T et d’autres causes non infectieuses peuvent coexister avec une infection, et des infections peuvent survenir pendant le traitement — une surveillance continue est donc essentielle. Les diagnostics différentiels à écarter incluent l’anaphylaxie et les réponses physiologiques aux infections microbiennes.

Les systèmes de gradation utilisés pour prédire et évaluer la sévérité de l’orage cytokinique varient selon la cause. Les biomarqueurs sériques, dont la glycoprotéine 130 (gp130), l’interféron-γ et l’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (IL1RA), peuvent prédire la sévérité de l’orage cytokinique induit par la thérapie CAR-T, avec une échelle distincte pour évaluer la sévérité actuelle.

Le score HScore et le score MS sont utilisés pour classer l’orage cytokinique associé au HLH, et le protocole HLH-2004 guide le traitement. Pour l’évaluation des orages cytokiniques d’autres causes, la section des troubles du système immunitaire du CTCAE est employée.

Mécanismes de développement de l’orage cytokinique

L’inflammation met en jeu des mécanismes biologiques qui ont évolué chez les organismes multicellulaires pour contenir les pathogènes et réparer les lésions, via l’activation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Le système immunitaire est conçu pour reconnaître les envahisseurs, répondre proportionnellement à la charge pathogène, puis retrouver un équilibre (homéostasie).

Cette réponse nécessite un équilibre délicat entre la production de suffisamment de cytokines pour éliminer le pathogène et l’évitement d’une réaction hyperinflammatoire où l’excès de cytokines cause des dommages collatéraux. Les cytokines jouent un rôle clé dans la coordination des cellules effectrices antimicrobiennes et fournissent des signaux régulateurs qui orientent, amplifient et résolvent la réponse immunitaire.

Les cytokines ont normalement une demi-vie courte, limitant leurs effets aux tissus lymphoïdes et aux sites inflammatoires. Bien que généralement pathologique, une production soutenue de cytokines conduisant à des taux circulants élevés peut parfois être nécessaire pour contrôler certaines infections disséminées. À des concentrations accrues, les cytokines peuvent avoir des effets systémiques et léser des organes vitaux.

L’hyperactivation immunitaire dans l’orage cytokinique peut survenir en raison d’un déclenchement inapproprié ou d’une détection de danger, avec une réponse initiée sans pathogène (comme dans les troubles génétiques impliquant une activation anormale de l’inflammasome ou la maladie de Castleman). Elle peut aussi résulter d’une amplitude de réponse excessive ou inefficace, impliquant une activation démesurée des cellules effectrices (thérapie CAR-T), une charge pathogène écrasante (sepsis), ou une infection non contrôlée avec activation immunitaire prolongée (HLH associé au virus d’Epstein-Barr).

Un autre mécanisme est l’échec de la résolution de la réponse immunitaire et du retour à l’homéostasie (comme dans le HLH primaire). Dans chacun de ces états, il existe un défaut des mécanismes de rétroaction négative qui empêchent normalement l’hyperinflammation et la surproduction de cytokines et médiateurs solubles. La production excessive de cytokines conduit à l’hyperinflammation et à la défaillance multiviscérale.

Les types cellulaires régulateurs, les récepteurs leurres pour les cytokines pro-inflammatoires comme l’IL1RA, et les cytokines anti-inflammatoires comme l’interleukine-10 sont importants pour contrebalancer les populations inflammatoires et prévenir l’hyperactivité immunitaire.

Les auteurs soulignent que l’orage cytokinique implique une réponse immunitaire causant des dommages collatéraux pouvant surpasser le bénéfice immédiat. Ainsi, une réponse inflammatoire vigoureuse à une charge pathogène importante peut être appropriée si elle ne provoque pas de dysfonction organique excessive.

Des taux similaires de cytokines dans le HLH associé au cancer ou la maladie de Castleman seraient considérés comme pathologiques car aucun pathogène justifiant une telle réponse n’est impliqué, et les patients bénéficient de traitements neutralisant les cytokines et d’agents anti-inflammatoires.

Causes et facteurs déclenchants

Les orages cytokiniques peuvent être déclenchés par de multiples facteurs regroupés en plusieurs catégories :

• Causes iatrogènes : Induites par un traitement médical, incluant la thérapie CAR-T, le blinatumomab (immunothérapie bispécifique engageant les lymphocytes T), d’autres immunothérapies engageant les lymphocytes T, et les thérapies géniques
• Déclencheurs infectieux : Infections comme le sepsis bactérien, le HLH associé au virus d’Epstein-Barr, et la COVID-19
• Troubles monogéniques et auto-immuns : Affections génétiques et auto-immunes telles que les troubles auto-inflammatoires et le HLH primaire ou secondaire
• Cancer : Certaines tumeurs peuvent déclencher des syndromes d’orage cytokinique

Les cellules impliquées dans la genèse des orages cytokiniques incluent les lymphocytes T adaptatifs (CD4+, CD8+) et les cellules présentatrices d’antigènes innées (macrophages, cellules dendritiques). Ces cellules peuvent devenir suractivées par diverses voies de signalisation normalement régulatrices mais dérégulées durant les orages cytokiniques.

Approches thérapeutiques

Les traitements de l’orage cytokinique ciblent différents aspects de la réponse hyperinflammatoire. Plusieurs thérapies ciblées ont été développées, incluant :

• Tocilizumab : Anticorps anti-récepteur de l’interleukine-6
• Emapalumab : Anticorps anti-interféron-γ
• Anakinra : Antagoniste du récepteur de l’interleukine-1
• Infliximab : Inhibiteur du facteur de nécrose tumorale
• Siltuximab : Anticorps anti-interleukine-6
• Inhibiteurs de JAK : Médicaments bloquant les voies des Janus kinases
• Glucocorticoïdes : Stéroïdes anti-inflammatoires à large spectre
• Sirolimus : Inhibiteur de mTOR modulant les réponses immunitaires

Ces traitements agissent en interrompant des voies de signalisation spécifiques impliquées dans l’activation immunitaire excessive, incluant les voies MAPK, NF-κB, JAK-STAT3, et mTOR. Le choix thérapeutique dépend de la cause sous-jacente, des cytokines impliquées et de l’état général du patient.

Implications cliniques pour les patients

Pour les patients, reconnaître le risque d’orage cytokinique est important car cela influence le pronostic et la prise en charge. Les affections prédisposantes incluent certains cancers, troubles auto-immuns, déficits immunitaires génétiques, et les patients sous immunothérapies spécifiques.

La pandémie de COVID-19 a particulièrement souligné l’importance de l’orage cytokinique, car de nombreux cas graves impliquent cette réponse hyperinflammatoire. Les patients et les soignants doivent connaître les signes et symptômes, surtout en présence de facteurs déclenchants.

La reconnaissance précoce et un traitement adapté sont cruciaux car l’orage cytokinique peut évoluer rapidement vers une défaillance multiviscérale et le décès. L’amélioration sous thérapies ciblant les cytokines confirme le rôle pathologique des cytokines excessives et aide à valider le diagnostic.

Limites et défis

Plusieurs défis persistent dans le diagnostic et la prise en charge des orages cytokiniques. Les taux de cytokines circulantes sont difficiles à mesurer en raison de leur demi-vie courte, et peuvent ne pas refléter fidèlement les concentrations tissulaires ; ces dosages ne sont par ailleurs pas toujours disponibles mondialement.

Les auteurs ne proposent pas de seuils spécifiques pour les élévations cytokiniques, ni ne recommandent de panels ou de cytokines particulières à doser, compte tenu du manque de preuves. Ce domaine nécessite des recherches futures et pourrait bénéficier d’une évaluation systématique par un consortium multidisciplinaire.

Une autre limite est que l’absence de réponse à un traitement ciblant les cytokines n’exclut pas nécessairement l’orage cytokinique, car l’affection sous-jacente joue un rôle, une autre cytokine peut être en cause, ou le timing du traitement peut avoir été inadéquat.

Distinguer une réponse inflammatoire appropriée à une infection sévère d’un orage cytokinique pathologique reste difficile, d’autant que ces états peuvent se chevaucher. Cette difficulté souligne le besoin de meilleurs outils diagnostiques et de critères de classification plus clairs.

Recommandations pour les patients

Pour les patients à risque d’orage cytokinique ou présentant des symptômes évocateurs, plusieurs recommandations émergent :

1. Consultez immédiatement un médecin en cas de forte fièvre accompagnée de difficultés respiratoires, confusion, fatigue sévère, ou symptômes multiviscéraux, surtout si vous avez des antécédents ou traitements prédisposants.
2. Signalez tout traitement récent, en particulier immunothérapies ou nouveaux médicaments, car ces informations sont cruciales pour le diagnostic.
3. Soyez conscient de la rapidité d’évolution possible — une évaluation médicale urgente est essentielle dès l’apparition de symptômes préoccupants.
4. Anticipez les examens : bilans sanguins (marqueurs inflammatoires, fonction organique), et possibly dépistage infectieux.
5. Sachez que les traitements ont beaucoup progressé, avec des thérapies ciblées disponibles pour traiter spécifiquement la réponse hyperinflammatoire dans de nombreux cas.

Pour les patients sous traitements à risque (comme la thérapie CAR-T), une surveillance étroite et un signalement rapide des symptômes sont essentiels pour une détection précoce et une prise en charge adaptée.

Information sur la source

Titre de l’article original : Cytokine Storm
Auteurs : David C. Fajgenbaum, MD et Carl H. June, MD
Publication : The New England Journal of Medicine, 3 décembre 2020
DOI : 10.1056/NEJMra2026131

Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par les pairs originellement publiée dans The New England Journal of Medicine. Il a été adapté pour rendre des informations médicales complexes accessibles, tout en préservant les faits essentiels, données et implications cliniques de la publication scientifique.