Comprendre les tumeurs cérébrales de l’enfant : nouvelles classifications et traitements

Table des matières

• Introduction : pourquoi cette recherche est importante
• Nouveau système de classification des tumeurs cérébrales
• Gliomes de bas grade pédiatriques
• Astrocytomes pilocytiques
• Gliomes de haut grade pédiatriques
• Tumeurs épendymaires
• Tumeurs embryonnaires et médulloblastomes
• Implications pour les patients et les familles
• Limites de l’étude
• Recommandations pour les familles
• Sources d’information

Introduction : pourquoi cette recherche est importante

Les tumeurs cérébrales représentent un défi majeur de santé chez l’enfant, constituant les tumeurs solides les plus fréquentes et la première cause de mortalité par cancer dans cette tranche d’âge. Elles représentent 20 % de tous les cancers pédiatriques, se classant juste après les leucémies en termes de fréquence. L’incidence annuelle moyenne aux États-Unis est de 5,65 cas pour 100 000 enfants (de la naissance à 14 ans), avec 0,72 décès pour 100 000 enfants.

Les progrès récents en diagnostic et traitement ont permis d’améliorer la survie et la qualité de vie de nombreux jeunes patients. Cependant, le pronostic reste défavorable pour de nombreux enfants atteints, et les traitements entraînent souvent des effets secondaires à long terme. Cet article présente les principaux changements dans la classification et la prise en charge des tumeurs cérébrales pédiatriques, en se concentrant sur les types les plus fréquents que les familles sont susceptibles de rencontrer.

Nouveau système de classification des tumeurs cérébrales

La cinquième édition de la Classification des tumeurs du système nerveux central de l’Organisation mondiale de la santé (OMS CNS5), publiée en 2021, a introduit des changements majeurs dans la catégorisation des tumeurs cérébrales. Le nouveau système accorde une place centrale aux caractéristiques moléculaires diagnostiques, parallèlement aux classifications traditionnelles basées sur l’aspect microscopique des tumeurs.

Cette approche hybride combine les biomarqueurs moléculaires avec les caractéristiques histologiques conventionnelles (tissulaires), ultrastructurales et immunohistochimiques. Bien que ces changements puissent sembler de simples renommages pour les non-spécialistes, ils reflètent une tendance importante vers l’attribution de catégories diagnostiques basées sur des caractéristiques génétiques, qui influencent souvent le pronostic et offrent des cibles potentielles pour le traitement.

Le nouveau système introduit 22 types tumoraux distincts, dont beaucoup présentent des altérations moléculaires spécifiques. Certaines appellations sont complexes, comme le « gliome diffus de type pédiatrique de haut grade, H3 wild type et IDH wild type » ou la « tumeur myxoïde desmoplasique de la région pinéale, mutée SMARCB1 ».

Il est important de noter que le profilage moléculaire n’est pas largement disponible dans les pays en développement, et même aux États-Unis, les tests génétiques complets (séquençage de l’exome et du génome) peuvent prendre plusieurs semaines. Le traitement doit souvent commencer avant que le diagnostic moléculaire ne soit complet, créant un décalage entre la compréhension de la biologie tumorale et son application en pratique clinique.

Gliomes de bas grade pédiatriques

Les gliomes de bas grade sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l’enfance, représentant environ un tiers de tous les cas lorsque les tumeurs glioneuronales mixtes et neuronales sont incluses. Contrairement à ceux de l’adulte, qui évoluent souvent vers des tumeurs de plus haut grade, les gliomes pédiatriques de bas grade subissent rarement cette transformation.

Le traitement initial repose généralement sur la chirurgie, visant à établir un diagnostic histologique et à réaliser une exérèse maximale sûre. Dans une vaste étude internationale, la survie sans progression à 5 ans pour les enfants atteints de gliomes de bas grade était de 69 %, et la survie globale encourageante, à 95 %.

Les facteurs de risque de progression tumorale incluent :

• Un jeune âge au diagnostic
• Une exérèse chirurgicale incomplète
• Des caractéristiques histologiques fibrillaires (aspect microscopique spécifique)
• Une localisation hypothalamique ou au niveau du chiasma optique

L’exérèse complète est souvent impossible, en particulier pour les tumeurs situées profondément dans la ligne médiane cérébrale. Beaucoup de ces tumeurs croissent lentement, et une surveillance attentive par imagerie cérébrale régulière est parfois une option. La radiothérapie est efficace pour les gliomes de bas grade récidivants ou résiduels, avec une survie sans progression à 5 ans de 71 % et une survie globale de 93 %.

Les enfants à risque de progression tumorale, en fonction de l’âge, de la localisation et des caractéristiques génétiques, sont souvent traités par chimiothérapie en raison des risques de neurotoxicité des radiations sur le cerveau en développement. Les agents chimiothérapeutiques efficaces incluent :

1. Vincristine
2. Carboplatine
3. Vinblastine
4. 6-thioguanine
5. Procarbazine
6. Lomustine
7. Cisplatine
8. Étoposide
9. Irinotécan

La recherche a identifié d’importantes altérations moléculaires dans la voie MAPK (système de signalisation cellulaire régulant la croissance). La plupart des gliomes de bas grade présentent une ou plusieurs altérations de cette voie, notamment :

• Mutation ou fusion de l’oncogène BRAF
• Mutation NF1 (associée à la neurofibromatose de type 1)
• Mutation du récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes
• Fusions de la famille NTRK

Deux altérations courantes de BRAF sont particulièrement importantes :

• Mutation ponctuelle BRAF V600E (retrouvée dans 15-20 % des gliomes de bas grade)
• Fusion KIAA1549-BRAF (retrouvée dans 80 % des astrocytomes pilocytiques)

De nouvelles thérapies ciblées, comme les inhibiteurs de BRAF (dabrafénib) et les inhibiteurs de MEK (tramétinib et selumétinib), montrent des résultats prometteurs. Les enfants atteints de gliomes de bas grade mutés BRAF, en particulier ceux avec une délétion homozygote du gène suppresseur de tumeur CDKN2A, répondent mal à la chimioradiothérapie conventionnelle. Cependant, l’inhibition de BRAF a conduit à des réponses initiales et durables dans les essais cliniques.

Astrocytomes pilocytiques

Les astrocytomes pilocytiques sont les astrocytomes les plus fréquents de l’enfance, représentant environ 20 % des tumeurs cérébrales chez les enfants, adolescents et jeunes adultes de moins de 20 ans. Ces tumeurs sont généralement à croissance lente et bien délimitées, avec une survie à 10 ans dépassant 90 %.

La plupart sont localisés dans le cervelet et la région suprasellaire, bien qu’ils puissent apparaître ailleurs dans le cerveau. Bien qu’ils subissent rarement une transformation maligne et aient généralement un pronostic favorable, environ 20 % ont une évolution défavorable avec récidive locale ou dissémination.

La fusion KIAA1549-BRAF survient dans 80-90 % des astrocytomes pilocytiques, en particulier ceux de la fosse postérieure (arrière du cerveau), et pourrait être associée à une survie globale accrue.

Gliomes de haut grade pédiatriques

Les gliomes de haut grade de type pédiatrique représentent 10 % des tumeurs cérébrales chez l’enfant et ont un pronostic défavorable. Malgré la chirurgie et la thérapie adjuvante, 70-90 % des enfants atteints décèdent dans les 2 ans suivant le diagnostic. Le terme « glioblastome » a été retiré de la classification des tumeurs de l’enfant dans le nouveau système de l’OMS, reflétant une meilleure compréhension de la biologie unique de ces tumeurs chez l’enfant.

Les chercheurs ont identifié quatre principaux sous-types de gliomes de haut grade chez l’enfant :

1. Gliomes diffus de la ligne médiane – Tumeurs particulièrement agressives touchant les jeunes enfants, souvent dans le tronc cérébral
2. Gliomes diffus hémisphériques, mutés H3G34 – Surviennent dans les hémisphères cérébraux des enfants plus âgés et jeunes adultes
3. Gliome diffus de type pédiatrique de haut grade, H3 wild type et IDH wild type – Tumeurs agressives généralement retrouvées dans les hémisphères cérébraux
4. Gliome hémisphérique de type infantile – Tumeurs distinctes chez les nouveau-nés et nourrissons présentant souvent des fusions géniques ciblables

L’identification de mutations drivers dans la famille des gènes de l’histone H3 représente une avancée majeure. Chez les patients atteints de gliomes diffus de la ligne médiane ou hémisphériques, les mutations somatiques diminuent la méthylation et bloquent la différenciation cellulaire normale, favorisant la formation tumorale.

Le traitement standard est l’irradiation palliative focale, mais la survie à long terme reste faible, sans amélioration significative des résultats depuis 50 ans. Les taux de survie sans événement et de survie globale à 3 ans pour les enfants atteints de gliomes de haut grade sont respectivement de seulement 10 % et 20 %.

Le pronostic des gliomes diffus de la ligne médiane du pont est particulièrement dévastateur, avec une survie médiane de seulement 4 mois sans radiothérapie et de 8-11 mois avec radiothérapie. De nouvelles thérapies ciblées, incluant les inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC) comme le panobinostat et le fimepinostat, sont étudiées dans des essais cliniques, ainsi que des approches d’immunothérapie.

Tumeurs épendymaires

Les épendymomes sont les troisièmes tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l’enfance, après les gliomes et les médulloblastomes, représentant 5-10 % des néoplasies du SNC chez l’enfant. Environ 90 % sont intracrâniens, la majorité survenant dans la fosse postérieure, et le reste sont spinaux.

Ces tumeurs sont classées selon leurs caractéristiques histologiques, moléculaires et de localisation, avec au moins neuf sous-types moléculaires identifiés. Le système de classification a été modifié car l’ancienne classification histologique ne corrélait pas bien avec le pronostic.

Les épendymomes sont maintenant classés grade 1, 2 ou 3 selon le degré d’anaplasie (aspect cellulaire anormal). Le rare subépendymome est grade 1, tandis que l’épendymome myxopapillaire est maintenant classé grade 2 en raison de taux de récidive similaires aux épendymomes spinaux conventionnels.

Les épendymomes sus-tentoriels (au-dessus du tentorium) sont catégorisés selon deux fusions moléculaires oncogéniques :

• Fusion ZFTA (anciennement appelée fusion C11orf95-RELA) – survient dans 70 % des cas
• Fusion YAP1 – survient dans 30 % des cas

Les épendymomes de la fosse postérieure sont divisés en deux principaux sous-types :

• Tumeurs PFA – surviennent principalement chez les nourrissons, localisées latéralement, avec un pronostic plus défavorable
• Tumeurs PFB – surviennent chez les enfants plus âgés, généralement avec un meilleur pronostic

Malgré les progrès en chirurgie et radiothérapie, le pronostic à long terme des épendymomes de l’enfance reste défavorable, avec une survie globale à 10 ans de 50 % et une survie sans progression de seulement 30 %.

Tumeurs embryonnaires et médulloblastomes

Les tumeurs embryonnaires sont un groupe hétérogène de néoplasies malignes du SNC touchant principalement les jeunes enfants, représentant environ 20 % des tumeurs cérébrales de l’enfance. Ces tumeurs étaient précédemment catégorisées comme tumeurs neuroépithéliales primitives (PNET), mais le profilage moléculaire a conduit à une reclassification basée sur les drivers génétiques.

Le terme générique « PNET » a été remplacé par « tumeur embryonnaire du SNC », mettant l’accent sur la différenciation moléculaire. Les deux principaux types sont les médulloblastomes et les autres tumeurs embryonnaires du SNC, distingués par des critères histomoléculaires intégrés.

Les médulloblastomes sont maintenant classés en quatre groupes moléculairement définis :

• Médulloblastome activé WNT (10 % des cas)
• Médulloblastome activé SHH, TP53 wild type ou muté (30 % des cas)
• Médulloblastome non-WNT, non-SHH (60 % des cas)

Chaque sous-type présente des distributions d’âge, localisations tumorales, patterns métastatiques et profils génomiques distincts qui influencent l’approche thérapeutique et le pronostic.

Implications pour les patients et les familles

La révolution moléculaire dans la classification des tumeurs cérébrales pédiatriques a des implications significatives pour les patients et leurs familles. Le nouveau système de classification permet un diagnostic plus précis, ce qui peut conduire à des traitements plus ciblés et à une meilleure compréhension du pronostic.

Pour les gliomes de bas grade, l’excellente survie globale de 95 % à 5 ans est une nouvelle encourageante. L’identification d’altérations génétiques spécifiques signifie que des thérapies ciblées deviennent disponibles, potentiellement plus efficaces et moins toxiques que la chimiothérapie conventionnelle.

Pour les gliomes de haut grade, bien que les pronostics restent défavorables, l’identification de sous-types moléculaires spécifiques offre des opportunités pour développer des thérapies ciblées. Les essais cliniques évaluant les inhibiteurs de HDAC (histone désacétylases), l’immunothérapie et d’autres approches novatrices offrent un espoir d’amélioration future.

La reclassification des tumeurs signifie que les familles peuvent entendre une nouvelle terminologie lors des discussions sur le diagnostic de leur enfant. Il est important de demander aux professionnels de santé d’expliquer la signification pratique de ces termes pour le traitement et le pronostic.

Limites de l’étude

Cet article de revue reconnaît plusieurs limites importantes dans la compréhension et le traitement actuels des tumeurs cérébrales pédiatriques. Le profilage moléculaire n’est pas largement disponible dans les pays en développement, créant des disparités d’accès au diagnostic de précision.

Même dans les pays développés comme les États-Unis, les tests génétiques complets peuvent prendre plusieurs semaines, et le traitement doit souvent commencer avant que les résultats moléculaires ne soient disponibles. Ceci crée un écart entre la compréhension scientifique et l’application clinique.

Le nouveau système de classification avec 22 types de tumeurs et une terminologie moléculaire complexe peut être difficile à appréhender pour les spécialistes et les non-spécialistes. Certaines des thérapies ciblées discutées sont encore en essais cliniques et ne sont pas encore largement disponibles.

De plus, bien que la classification moléculaire fournisse des informations pronostiques plus précises, les protocoles de traitement basés sur ces nouvelles classifications évoluent encore, et les devenirs à long terme de nombreux sous-types nouvellement définis ne sont pas encore totalement établis.

Recommandations pour les familles

Pour les familles confrontées à un diagnostic de tumeur cérébrale pédiatrique, nous recommandons :

1. Consulter dans un centre spécialisé en neuro-oncologie pédiatrique ayant une expérience des derniers systèmes de classification et des approches thérapeutiques
2. Se renseigner sur les tests moléculaires pour la tumeur de votre enfant afin de guider les décisions thérapeutiques
3. S’informer sur les essais cliniques pouvant offrir un accès à des thérapies ciblées
4. Demander des explications claires sur toute nouvelle terminologie utilisée dans le diagnostic de votre enfant
5. Discuter des implications à court et long terme des options de traitement, y compris les effets secondaires potentiels
6. Rechercher des services de soutien incluant un accompagnement psychologique, des ressources éducatives et des liens avec d’autres familles
7. Garder espoir – les avancées dans la compréhension progressent rapidement, conduisant à une amélioration continue des pronostics

Informations sur la source

Titre original de l’article : Brain Tumors in Children
Auteurs : Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
Éditeur : Allan H. Ropper, M.D.
Publication : The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI : 10.1056/NEJMra2116344

Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par les pairs du New England Journal of Medicine et vise à rendre des informations médicales complexes accessibles aux patients et aux familles, tout en préservant l’exactitude scientifique et les détails de la publication originale.