Comprendre les malformations caverneuses cérébrales : un guide complet pour les patients

Table des matières

• Que sont les malformations caverneuses cérébrales ?
• Comment se développent les MCC : les bases scientifiques de la pathologie
• Différents types de MCC : familiales, sporadiques et radio-induites
• Symptômes et tableau clinique
• Diagnostic et imagerie
• Risques hémorragiques et facteurs modifiables
• Options et approches thérapeutiques
• Perspectives futures et recherche
• Recommandations et considérations pour les patients
• Sources d'information

Que sont les malformations caverneuses cérébrales ?

Les malformations caverneuses cérébrales (MCC) sont des amas anormaux de vaisseaux sanguins qui se forment dans le cerveau ou la moelle épinière. Ces lésions consistent en des espaces vasculaires spongieux dépourvus de tissu cérébral normal entre eux, et apparaissent en chirurgie comme des bulles remplies de sang évoquant une grappe de raisin.

Les MCC touchent environ 0,5 % de la population, soit une personne sur 200. Avec la généralisation de l’imagerie cérébrale avancée, ces lésions sont de plus en plus souvent détectées chez des patients qui en ignoraient l’existence.

Historiquement, ces malformations ont porté plusieurs noms : malformations vasculaires angiographiquement occultes (car invisibles à l’angiographie conventionnelle), hémangiomes, cavernomes ou angiomes caverneux. La forme la plus fréquente est la MCC sporadique unique, qui représente environ 85 % des cas.

Comment se développent les MCC : les bases scientifiques de la pathologie

Au microscope, les MCC présentent une structure capillaire composée principalement de cellules endothéliales (tapissant les vaisseaux) avec des jonctions serrées défectueuses. Ces vaisseaux anormaux manquent de muscle lisse et de tissu élastique, ce qui rend leurs parois fines et fragiles, sujettes à la distorsion et à la rupture.

Les trois catégories de MCC (familiales, sporadiques et radio-induites) sont génétiquement distinctes. Les avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires aident à expliquer les caractéristiques de chaque type, comme nous le verrons plus loin.

Différents types de MCC : familiales, sporadiques et radio-induites

Les MCC familiales sont généralement liées à des variants génétiques héréditaires suivant une transmission autosomique dominante à pénétrance incomplète. Ainsi, si un parent est porteur du variant, chaque enfant a 50 % de risque de l’hériter, mais tous ne développeront pas de symptômes.

Les variants les plus fréquents concernent trois gènes : CCM1, CCM2 et CCM3. Ils entraînent un défaut d’adhésion des cellules endothéliales à la matrice extracellulaire, perturbant de nombreuses voies de signalisation. Il en résulte une prolifération cellulaire et une mauvaise cohésion entre les cellules, formant ces « bulles » sanguines caractéristiques.

Les patients porteurs de variants pathogènes de CCM3 présentent souvent un phénotype plus sévère, avec un plus grand nombre de lésions à l’IRM et une tendance accrue aux hémorragies, car CCM3 affecte davantage de voies cellulaires que CCM1 et CCM2.

Les MCC sporadiques diffèrent des formes familiales par une plus grande hétérogénéité génétique et se présentent généralement sous forme de lésion unique. Leur développement suivrait un mécanisme « à deux coups » : perte de fonction d’un allèle d’un gène CCM par variant génétique, suivie d’une perte somatique de l’allèle normal restant.

Les MCC sporadiques peuvent aussi impliquer des variants dans d’autres gènes, notamment :

• MAP3K3 (dans environ 40 % des cas sporadiques)
• RASA1
• EPHB4
• PIK3CA (dans environ 40 % des cas sporadiques)

Les MCC radio-induites apparaissent généralement dans le cerveau une dizaine d’années après une radiothérapie crânienne. Elles concernent environ 8 % des patients irradiés, avec des facteurs de risque incluant un traitement avant 10 ans et des doses dépassant 3000 cGy.

Des observations limitées suggèrent que les MCC radio-induites pourraient avoir une évolution clinique plus indolente (moins agressive) que les autres formes. Ces lésions pourraient correspondre à deux entités distinctes : certaines résultant d’une nécrose vasculaire radio-induite, d’autres présentant des caractéristiques histologiques plus typiques.

Symptômes et tableau clinique

Les symptômes des MCC résultent généralement de saignements intra-lésionnels ou périmétriques, et de la croissance de la malformation elle-même. Les manifestations les plus courantes incluent :

• Crises épileptiques focales (environ 50 % des cas)
• Déficits neurologiques focaux (environ 25 % des cas)
• Céphalées

Les symptômes dépendent de la localisation de la lésion. Les MCC sporadiques se situent dans :

• Les hémisphères cérébraux (environ 66 % des cas)
• Le tronc cérébral (environ 20 %)
• Le cervelet (6 %)
• Les noyaux gris centraux ou noyaux profonds (environ 8 %)

Comparées aux hémorragies d’origine artérielle (malformations artério-veineuses ou anévrismes), les hémorragies des MCC sont moins souvent mortelles en raison du volume limité de saignement. Cependant, 20 à 50 % des MCC sont asymptomatiques et découvertes fortuitement lors d’une imagerie réalisée pour d’autres motifs, comme des céphalées.

Diagnostic et imagerie

Les MCC présentent typiquement un aspect « en pop-corn » caractéristique à l’IRM, en raison de leur structure multiloculée, surtout sur les séquences pondérées en T2 et après injection de produit de contraste. La forme sporadique est souvent associée à une anomalie veineuse développementale, correspondant à un drainage veineux normal mais d’apparence anormale.

Une MCC hémorragique montre des anneaux d’hémosidérine (complexes de fer issus de globules rouges dégradés), créant un « artefact de blooming » – un halo d’intensité de signal augmentée particulièrement visible en séquences de susceptibilité magnétique.

Différentes techniques d’imagerie fournissent des informations complémentaires :

• L’IRM pondérée en T2 montre plus de détails anatomiques de la MCC et ses rapports avec les structures adjacentes
• L’IRM de susceptibilité magnétique est plus sensible pour détecter les petites lésions, surtout dans les cas familiaux
• L’IRM avec injection de gadolinium aide à caractériser les anomalies veineuses développementales associées

La tomodensitométrie (TDM) est généralement moins sensible que l’IRM pour détecter les MCC, mais peut identifier les saignements et les calcifications dans les lésions anciennes.

Risques hémorragiques et facteurs modifiables

Le risque d’hémorragie intracrânienne des MCC non familiales varie selon la présentation clinique :

• Environ 0,1-1 % par an pour les lésions découvertes incidemment
• Environ 3-10 % pour celles qui se manifestent par un saignement
• Environ 14-56 % de risque d’hémorragie ultérieure dans les 1 à 5 ans après un premier saignement

Le principal facteur de risque d’hémorragie cérébrale est un antécédent hémorragique. Les patients porteurs de variants germinaux pathogènes de CCM3 ont un risque plus élevé d’hémorragie symptomatique et un plus grand nombre de lésions que ceux avec des MCC sporadiques.

Globalement, le taux d’hémorragie parmi les patients avec des lésions familiales est d’environ 4 % par an, avec environ 60 % des patients présentant une hémorragie symptomatique et 32 à 60 % des crises épileptiques.

Les patients avec des MCC ne semblent pas avoir un risque accru de saignement lors d’activités courantes (exercice, manèges, sports, voyages en avion). Cependant, les activités à risque de commotion cérébrale (football américain, boxe) pourraient théoriquement augmenter le risque, et des restrictions (conduite, plongée) sont justifiées en cas de crises.

Des études monocentriques ont montré des tendances non significatives vers une association entre le saignement et :

• Un diabète sucré mal contrôlé
• L’usage de nicotine
• De très faibles taux de vitamine D

Important : la grossesse et l’usage routinier de médicaments antithrombotiques ne semblent pas augmenter le risque d’hémorragie des MCC.

Options et approches thérapeutiques

La résection chirurgicale est généralement le traitement de première intention pour la plupart des MCC symptomatiques. Les indications principales incluent une croissance symptomatique ou progressive, une hémorragie et des crises épileptiques originaires de la région de la MCC.

Les résultats thérapeutiques des séries de cas montrent :

• Un contrôle des crises chez 80 % des patients après résection
• Une récidive lésionnelle dans environ 1 % des cas
• Environ 4 % de risque de déficits neurologiques à long terme post-chirurgie

La résection précoce des MCC associées à des crises, comparée à une intervention tardive, a été corrélée à un meilleur contrôle à long terme des crises dans certaines séries. Les MCC non hémorragiques, asymptomatiques ou situées en zones à haut risque chirurgical (tronc cérébral, thalamus) nécessitent généralement une évaluation bénéfice-risque individualisée et sont souvent surveillées plutôt qu’opérées.

La radiothérapie stéréotaxique est également utile pour les lésions chirurgicalement inaccessibles. Cette approche montre :

• Des réponses partielles ou complètes chez environ 80 % des patients
• Une amélioration clinique chez environ 56 % des patients

Les progrès des techniques minimalement invasives, comme la thérapie thermique interstitielle laser, ont élargi le champ des MCC traitables, avec des résultats potentiellement améliorés, bien que non comparés à la résection ouverte dans des essais cliniques.

Perspectives futures et recherche

Les chercheurs explorent le repositionnement de médicaments existants, comme le propranolol et les statines, pour le traitement des MCC. Un essai de phase 2 et une étude d’histoire naturelle ont montré une réduction modeste mais significative de l’incidence des saignements avec les antithrombotiques, bien qu’aucune de ces approches ne soit actuellement recommandée.

Des recherches émergentes suggèrent que le microbiome intestinal pourrait influencer la sévérité des MCC, particulièrement pour les variants CCM3 liés à PDCD10. Des études évaluent si l’évolution sévère chez ces patients pourrait être partiellement due à une suractivation MEKK3 induite par le lipopolysaccharide bactérien (LPS) via la voie TLR4-indépendante.

Les perspectives les plus prometteuses concernent la compréhension des drivers génétiques de ces malformations. Des thérapeutiques ciblant spécifiquement les voies CCM1-CCM2-CCM3-MEKK3 pourraient réduire la croissance, la progression et les saignements des MCC, ouvrant la voie à des traitements non chirurgicaux efficaces.

Plusieurs interventions pharmacologiques pour les MCC sont actuellement évaluées dans des essais cliniques, incluant les inhibiteurs de la Rho kinase-ROCK, bien que des délais courts limitent encore la compréhension de leur efficacité.

Recommandations et considérations pour les patients

Sur la base des preuves actuelles, les patients avec des MCC devraient considérer les éléments suivants :

1. Le dépistage génétique n’est pas nécessaire pour la plupart des patients avec une MCC unique, généralement sporadique. Il est indiqué pour les patients avec des MCC multiples ou des antécédents familiaux de MCC ou de signes apparentés.
2. Une surveillance régulière est recommandée pour les patients ayant présenté une hémorragie, ceux avec des MCC familiaux et les enfants (en raison de leur espérance de vie plus longue). Elle est généralement réalisée par IRM, surtout en cas de nouveaux symptômes.
3. Des adaptations d’activité doivent être envisagées selon les facteurs de risque individuels. Bien que la plupart des activités courantes soient sûres, les patients doivent éviter les activités à haut risque de commotion et peuvent nécessiter des restrictions (conduite, loisirs) en cas de crises.
4. Les décisions thérapeutiques doivent être prises en consultation multidisciplinaire, évaluant les risques et bénéfices de l’intervention versus la surveillance, selon la localisation de la lésion, les symptômes et les facteurs individuels.

Informations sur la source

Titre de l’article original : Cavernous Malformations of the Central Nervous System

Auteurs : Edward R. Smith, Allan H. Ropper

Publication : The New England Journal of Medicine, 14 mars 2024

DOI : 10.1056/NEJMra2305116

Cet article vulgarisé est basé sur une recherche évaluée par des pairs initialement publiée dans The New England Journal of Medicine. Il conserve toutes les conclusions significatives, les données et les recommandations cliniques de la recherche originale tout en rendant l’information accessible aux patients et aux aidants.