Ofatumumab sous-cutané dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente : Guide complet du patient sur l’étude MIRROR

Table des matières

• Introduction : Comprendre l’étude MIRROR
• Méthodologie et conception de l’étude
• Caractéristiques et recrutement des patients
• Principaux résultats
• Profil de sécurité et effets indésirables
• Implications pour les patients
• Limites de l’étude
• Recommandations pour les patients
• Sources d’information

Introduction : Comprendre l’étude MIRROR

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique dans laquelle le système immunitaire attaque par erreur la gaine protectrice des fibres nerveuses. La forme récurrente-rémittente (SEP-RR) est la plus fréquente ; elle se caractérise par des poussées de symptômes nouveaux ou aggravés, suivies de périodes de rémission. L’essai MIRROR (Administration sous-cutanée d’ofatumumab chez des sujets atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente) a évalué une nouvelle approche thérapeutique utilisant des injections sous-cutanées d’ofatumumab.

L’ofatumumab est un anticorps monoclonal qui cible le CD20, une protéine présente à la surface des lymphocytes B. Ces cellules immunitaires jouent un rôle clé dans l’inflammation responsable des lésions nerveuses de la SEP. Des recherches antérieures ont montré que les traitements anti-CD20 administrés par voie intraveineuse (IV) pouvaient réduire considérablement l’activité de la maladie en épuisant les lymphocytes B circulants. Cette étude a cherché à déterminer si l’administration sous-cutanée pouvait être aussi efficace, tout en offrant l’avantage d’injections à domicile plutôt que de perfusions IV en milieu hospitalier.

Les chercheurs visaient notamment à identifier la dose minimale efficace permettant d’obtenir des bénéfices significatifs tout en limitant les effets indésirables. Cet équilibre est particulièrement important dans le traitement au long cours de maladies chroniques comme la SEP. L’étude a également examiné si l’épuisement complet des lymphocytes B était nécessaire à l’efficacité du traitement, ou si un épuisement partiel pouvait suffire à apporter des bénéfices significatifs.

Méthodologie et conception de l’étude

L’étude MIRROR était un essai clinique de phase 2b multicentrique, mené selon des standards scientifiques rigoureux. Il s’agissait d’une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo : les patients étaient répartis aléatoirement dans différents groupes de traitement, et ni les patients ni les chercheurs ne savaient qui recevait le médicament actif ou le placebo pendant la période de traitement. Cette conception permet d’éviter les biais et d’obtenir des résultats plus fiables.

L’étude a inclus 232 patients atteints de formes récurrentes de SEP, répartis en cinq groupes de traitement :

• Groupe placebo (substance inactive)
• Ofatumumab 3 mg toutes les 12 semaines
• Ofatumumab 30 mg toutes les 12 semaines
• Ofatumumab 60 mg toutes les 12 semaines
• Ofatumumab 60 mg toutes les 4 semaines

La période de traitement a duré 24 semaines, suivie d’une phase de suivi de sécurité de 24 semaines. Pour des raisons éthiques, les patients sous placebo ont reçu une dose unique de 3 mg d’ofatumumab à la semaine 12, garantissant ainsi que personne ne restait sans traitement actif pendant toute la durée de l’étude. Certains patients ont reçu une « dose d’initiation » de 3 mg une semaine avant leur première dose complète, afin de réduire les réactions liées à l’injection en permettant un épuisement plus progressif des lymphocytes B.

Tous les patients ont reçu du paracétamol et un antihistaminique avant chaque injection pour minimiser les réactions potentielles. Le critère principal d’efficacité était le nombre cumulé de nouvelles lésions prenant le contraste au gadolinium sur les IRM cérébrales à la semaine 12. Le gadolinium est un agent de contraste qui met en évidence l’inflammation active et la rupture de la barrière hémato-encéphalique, rendant ainsi visibles les nouvelles lésions de SEP à l’IRM.

Caractéristiques et recrutement des patients

L’étude a inclus 231 patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude, dont 228 ont été retenus pour l’analyse finale d’efficacité. Les participants étaient âgés de 18 à 55 ans, avec des scores sur l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) allant de 0 à 5,5, ce qui correspond à des niveaux de handicap variés, d’aucun à une atteinte significative affectant les activités quotidiennes.

Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement :

• 67 % étaient des femmes
• 97 % étaient de type caucasien
• L’âge moyen était de 37,2 ans
• L’indice de masse corporelle moyen était de 25,7 kg/m²
• La durée moyenne de la maladie était de 4,38 ans
• Les patients avaient présenté en moyenne 1,3 poussée dans l’année précédente
• 43 % avaient des lésions actives à l’IRM dans l’année précédente

Les patients ayant antérieurement utilisé des agents expérimentaux, la plupart des anticorps monoclonaux (sauf le natalizumab) ou des agents immunosuppresseurs ont été exclus de l’étude. En revanche, l’utilisation antérieure d’autres traitements modificateurs de la maladie était autorisée, ce qui rend la population étudiée représentative des patients SEP typiques recherchant de nouvelles options thérapeutiques.

Principaux résultats

Les résultats principaux ont montré que tous les groupes sous ofatumumab présentaient une réduction significative des nouvelles lésions cérébrales par rapport au placebo. Le nombre cumulé de nouvelles lésions prenant le contraste a été réduit de 65 % pour l’ensemble des groupes ofatumumab par rapport au placebo (p < 0,001), ce qui indique un effet traitement statistiquement très significatif.

L’analyse post-hoc (excluant les semaines 1 à 4 pour tenir compte de l’activité maladie ayant débuté avant que le traitement ne fasse pleinement effet) a montré des résultats encore plus impressionnants :

• Toutes les doses cumulées d’ofatumumab ≥30 mg par 12 semaines ont atteint ≥90 % de réduction des nouvelles lésions
• La réduction variait de 71 % à 92 % selon les groupes de dose
• Ces résultats étaient statistiquement significatifs (p ≤ 0,002) pour toutes les comparaisons

L’étude a révélé un net profil d’épuisement des lymphocytes B dépendant de la dose :

• 60 mg toutes les 4 semaines réduisait les lymphocytes B à <2 % des taux initiaux
• 30 mg et 60 mg toutes les 12 semaines réduisaient les lymphocytes B à environ 5 % des taux initiaux
• 3 mg toutes les 12 semaines réduisait les lymphocytes B à environ 25 % des taux initiaux

Fait remarquable, l’épuisement complet des lymphocytes B n’était pas nécessaire pour obtenir un effet traitement robuste. Même la dose de 3 mg (qui n’épuisait que partiellement les lymphocytes B) réduisait significativement les nouvelles lésions à l’IRM. Cette observation remet en question l’idée conventionnelle selon laquelle un épuisement quasi-complet des lymphocytes B est requis pour un traitement efficace de la SEP.

Les taux de poussées cliniques montraient une tendance cohérente avec les observations IRM, bien que les différences n’aient pas atteint la significativité statistique pendant la courte période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Sur 24 semaines, 25 % des patients sous placebo ont présenté des poussées, contre 9 % à 22 % dans les groupes ofatumumab.

Profil de sécurité et effets indésirables

Le profil de sécurité de l’ofatumumab sous-cutané était globalement gérable et cohérent avec les données existantes. Pendant les 12 premières semaines, 64 % des patients sous placebo et 74 % des patients sous ofatumumab ont présenté des événements indésirables. Ces événements étaient majoritairement d’intensité légère à modérée, et aucun décès n’est survenu pendant l’étude.

L’événement indésirable le plus fréquent était les réactions liées à l’injection (RLI), survenues chez :

• 52 % des patients sous ofatumumab globalement (variant de 41 % à 66 % selon les groupes de dose)
• 15 % des patients sous placebo
• 97 % de ces réactions étaient d’intensité légère à modérée
• Les réactions étaient plus fréquentes avec la première dose (29 %-50 % des patients) et diminuaient avec les administrations suivantes (1 %-18 % à la semaine 12)

Des événements indésirables graves sont survenus chez 3 % des patients pendant les semaines 0-12, incluant des réactions liées à l’injection chez 3 patients. Un patient a présenté un syndrome de libération des cytokines dans les heures suivant la première dose de 60 mg, mais a pu poursuivre l’étude. D’autres événements graves incluaient une cholélithiase (calculs biliaires), une hypokaliémie (faible potassium), un angio-œdème et une urticaire, chacun survenant chez un seul patient.

Les taux d’infection étaient similaires entre les groupes de traitement, sans cas d’infections opportunistes (incluant la leucoencéphalopathie multifocale progressive) ni de réactivation de l’hépatite B. Seulement quatre patients ont développé des anticorps contre l’ofatumumab (anticorps anti-anticorps humains), et l’épuisement des lymphocytes B est survenu comme prévu chez tous ces patients.

Pendant les périodes de suivi (semaines 24-48 et suivi individualisé), les observations de sécurité sont restées cohérentes, sans nouveaux problèmes inattendus. La plupart des patients (64 %-74 %) dans les groupes ofatumumab ont atteint la reconstitution des lymphocytes B à la fin de l’étude, avec un temps médian jusqu’à reconstitution d’environ 11 à 14 mois selon la dose.

Implications pour les patients

Cette étude apporte des preuves convaincantes que l’ofatumumab sous-cutané offre une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour la sclérose en plaques récurrente-rémittente. La commodité de l’administration sous-cutanée pourrait significativement améliorer la qualité de vie en permettant un traitement à domicile plutôt que des perfusions IV régulières en milieu hospitalier.

La découverte que l’épuisement complet des lymphocytes B n’est pas nécessaire pour l’efficacité est particulièrement importante. Elle suggère que des doses plus faibles pourraient apporter des bénéfices cliniques significatifs tout en réduisant potentiellement le risque d’effets indésirables associés à l’épuisement complet des cellules immunitaires. Cependant, l’équilibre optimal entre efficacité et sécurité nécessite des investigations supplémentaires dans des études à plus long terme.

La réduction robuste des lésions IRM (65 % globalement, jusqu’à ≥90 % avec les doses plus élevées) suggère fortement que l’ofatumumab supprime efficacement l’activité inflammatoire qui sous-tend la progression de la SEP. Bien que l’étude ait été relativement courte pour évaluer les critères cliniques comme la progression du handicap, la réduction dramatique de la formation des lésions corrèle typiquement avec des bénéfices cliniques à long terme.

Le profil de sécurité gérable, avec des réactions à l’injection survenant principalement avec la première dose et diminuant ensuite, suggère que la plupart des patients pourraient bien tolérer ce traitement avec une prémédication appropriée. L’absence d’infections opportunistes graves est rassurante, bien que des études plus longues et plus larges soient nécessaires pour établir pleinement le profil de sécurité.

Limites de l’étude

Bien que l’étude MIRROR apporte des informations précieuses, plusieurs limites doivent être considérées lors de l’interprétation des résultats. La période d’efficacité primaire relativement courte de 12 semaines limite notre compréhension des bénéfices et risques à long terme. La sclérose en plaques est une condition à vie, et les traitements doivent démontrer une efficacité et une sécurité soutenues sur des années, pas seulement des mois.

L’étude n’était pas dimensionnée pour détecter des différences dans les critères cliniques comme les taux de poussée ou la progression du handicap en raison de sa courte durée et de sa taille d’échantillon relativement petite. Bien que les lésions IRM soient des indicateurs importants de l’activité maladie, ce sont des marqueurs substituts qui ne corrèlent pas toujours parfaitement avec ce que les patients ressentent ou leur fonctionnement réel.

La population était majoritairement caucasienne (97 %), ce qui peut limiter la généralisation de ces résultats à des personnes d’autres origines raciales et ethniques. De plus, l’étude excluait les patients avec un handicap plus avancé (EDSS >5,5), donc les résultats peuvent ne pas s’appliquer à tous les patients SEP.

Enfin, la conception avec dose d’initiation (où certains patients recevaient une petite dose de 3 mg avant leur dose complète de traitement) peut avoir influencé les résultats, bien que les chercheurs estiment que cet effet était minimal dans le contexte de l’exposition globale au médicament.

Recommandations pour les patients

Sur la base des résultats de l’étude MIRROR, les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente devraient considérer les éléments suivants :

1. Discuter des options de traitement sous-cutané avec votre neurologue, car cette étude démontre que l’administration sous-cutanée peut être très efficace tout en offrant une plus grande commodité que les traitements intraveineux.
2. Comprendre que les réactions au site d’injection sont fréquentes mais diminuent généralement après la première dose. Une prémédication avec du paracétamol et des antihistaminiques peut aider à gérer ces réactions.
3. Reconnaître qu’une déplétion complète des lymphocytes B peut ne pas être nécessaire pour un traitement efficace. Cela pourrait potentiellement permettre des stratégies posologiques plus flexibles maintenant l’efficacité tout en minimisant les effets secondaires.
4. Participer à une décision médicale partagée avec votre médecin concernant les options thérapeutiques, en considérant à la fois les bénéfices potentiels et les risques de toute nouvelle thérapie.
5. Rester informé des recherches en cours, car les études de phase 3 à plus long terme fourniront des données plus complètes sur les résultats cliniques et la sécurité à long terme.

Bien que ces résultats soient prometteurs, les patients devraient travailler en étroite collaboration avec leurs médecins pour déterminer l’approche thérapeutique la plus appropriée en fonction de leur situation individuelle, de l’activité de la maladie et de leurs objectifs de traitement. Consultez toujours votre neurologue avant d’apporter des modifications à votre schéma thérapeutique.

Sources d’information

Titre de l’article original : Administration sous-cutanée d’ofatumumab chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente : L’étude MIRROR

Auteurs : Amit Bar-Or, MD, Richard A. Grove, MSc, Daren J. Austin, PhD, Jerry M. Tolson, PhD, Susan A. VanMeter, MD, Eric W. Lewis, MD, Frederick J. Derosier, DO, Monica C. Lopez, Sarah T. Kavanagh, MPH, Aaron E. Miller, MD, et Per S. Sorensen, MD

Publication : Neurology 2018;90:e1805-e1814. doi:10.1212/WNL.0000000000005516

Note : Cet article destiné aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs et vise à représenter fidèlement les résultats de l’étude originale tout en les rendant accessibles aux lecteurs non spécialistes. Pour plus de détails, veuillez vous référer à la publication originale.