Greffe de cellules souches dans la sclérose en plaques : analyse britannique sur 20 ans de la sécurité et de l'efficacité

Table des matières

• Introduction : Comprendre la SEP et le traitement par cellules souches
• Méthodologie de l'étude
• Caractéristiques des participants
• Procédure de greffe de cellules souches
• Résultats détaillés et devenir des patients
• Données de sécurité et complications
• Efficacité thérapeutique au fil du temps
• Implications cliniques pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pour les patients
• Sources d'information

Introduction : Comprendre la SEP et le traitement par cellules souches

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique du système nerveux central, principale cause de handicap chez les adultes en âge de travailler. Au Royaume-Uni, plus de 150 000 personnes vivent avec cette pathologie, avec environ 3,6 nouveaux cas pour 100 000 habitants chaque année. Cette maladie auto-immune réduit l'espérance de vie de 7 ans en moyenne et triple le risque de mortalité par rapport à la population générale.

La SEP se manifeste le plus souvent sous forme rémittente-récurrente (SEP-RR) dans environ 85 % des cas, débutant généralement autour de la trentaine, avec une prévalence 2,3 fois plus élevée chez les femmes. Les 15 % restants développent une forme primaire progressive (SEP-PP), qui apparaît habituellement vers la quarantaine. Avec le temps, de nombreux patients atteints de SEP-RR évoluent vers une forme secondaire progressive (SEP-SP), marquée par une aggravation continue du handicap sans poussées distinctes.

La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est utilisée comme traitement de la SEP depuis 1995. Cette approche vise à « réinitialiser » le système immunitaire en éliminant les cellules immunitaires pathogènes et en reconstituant un système auto-tolerant. Le Royaume-Uni figure parmi les pays européens les plus actifs dans ce domaine, le NHS prenant en charge cette procédure pour les formes sévères depuis 2013.

Méthodologie de l'étude

Cette étude présente une analyse exhaustive sur 20 ans de l'activité et des résultats de la GCSH au Royaume-Uni entre 2002 et 2023. Les chercheurs ont collecté des données auprès de 14 centres de greffe, incluant des informations anonymisées concernant 364 patients atteints de SEP ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches.

La sélection des patients était effectuée au cas par cas par des équipes multidisciplinaires selon des principes établis. Les critères d'éligibilité comprenaient une maladie active malgré les traitements de fond (thérapies modifiant l'évolution de la maladie, DMT), définie par la persistance de poussées ou d'une activité à l'IRM montrant de nouvelles lésions, ou une forme particulièrement agressive chez des patients naïfs de traitement par ailleurs aptes à la procédure.

Les critères d'évaluation principaux étaient :

• Mortalité liée à la greffe (décès dans les 100 jours suivant le traitement)
• Complications et événements indésirables
• Survie sans progression (maintien de niveaux de handicap stables) à 2 et 5 ans
• Réactivations virales, notamment EBV et CMV
• Effets à long terme, incluant nouvelles maladies auto-immunes et cancers

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide de logiciels spécialisés, les courbes de survie calculées par la méthode de Kaplan-Meier et les comparaisons intergroupes effectuées par régression de Cox.

Caractéristiques des participants

L'étude incluait 364 patients atteints de sclérose en plaques ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches entre 2002 et 2023. Le groupe présentait les caractéristiques suivantes :

Démographie : 210 patients (58 %) étaient des femmes, avec un âge médian de 40 ans au moment de la greffe (extrêmes : 18-66 ans). Cette répartition reflète la prédominance féminine typique de la SEP.

Types de SEP : L'étude couvrait tout le spectre de la maladie : - 209 patients (58 %) présentaient une SEP rémittente-récurrente (SEP-RR) - 130 patients (36 %) avaient des formes progressives (47 SEP primaire progressive/SEP-PP, 83 SEP secondaire progressive/SEP-SP) - 25 patients (6 %) avaient un sous-type non précisé

Sévérité : Les patients présentaient un handicap significatif au moment de la greffe, avec un score médian à l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 6,0 (extrêmes : 0-9). Un score de 6,0 indique généralement que les patients nécessitent une aide à la marche (canne ou béquilles) pour parcourir environ 100 mètres.

Durée d'évolution : La médiane de durée de la maladie avant la greffe était de 10 ans (extrêmes : 4-34 ans), suggérant que la plupart avaient essayé plusieurs autres traitements auparavant.

Répartition géographique : L'activité de traitement était concentrée autour de Londres et Sheffield, avec de nombreux patients parcourant de longues distances. Quinze patients venaient de la République d'Irlande. L'analyse a mis en évidence des inégalités géographiques substantielles dans l'accès à ce traitement au Royaume-Uni.

Procédure de greffe de cellules souches

Le processus de greffe suivait des protocoles établis dans les 14 centres participants, tous accrédités par des organismes de normalisation internationaux.

Collecte des cellules souches : La plupart des patients (98 %) ont reçu des cellules souches mobilisées par cyclophosphamide (doses de 2-4 g/m²) suivi de G-CSF quotidien à 5-10 μg/kg débutant 24 heures après, pendant 7-10 jours. Quelques patients ont reçu une mobilisation par G-CSF seul en cas d'échec de collecte.

Conditionnement : La grande majorité des patients (352/361, 98 %) a reçu un conditionnement associant cyclophosphamide et globuline anti-thymocyte de lapin (r-ATG, Thymoglobulin). Les régimes spécifiques étaient : - Cyclophosphamide 200 mg/kg basé sur le poids idéal - r-ATG à 6,0 mg/kg ou 7,5 mg/kg - 61 % des patients (219/360) ont reçu la dose plus élevée de r-ATG (≥7,5 mg/kg)

Une petite minorité (9/361, 2 %) a reçu un régime de conditionnement différent (BEAM-ATG).

Reinjection : Les patients ont reçu une dose minimale de 2,0 × 10⁶/kg de cellules CD34+ après une période de washout de 24 heures. Tous ont présenté une prise de greffe réussie, avec un délai médian de récupération neutrophilique de 11 jours (extrêmes : 10-13 jours).

Soins de support : Tous les centres ont fourni des soins complets incluant transfusions, prophylaxie antimicrobienne, gestion de la fièvre, support nutritionnel et kinésithérapie selon des protocoles établis.

Résultats détaillés et devenir des patients

L'étude fournit des données exhaustives sur la sécurité et l'efficacité de la greffe de cellules souches pour la SEP sur 20 ans au Royaume-Uni.

Activité de traitement : Une augmentation significative de l'activité de GCSH a été observée après 2016, due à une meilleure sensibilisation, des directives actualisées et la publication de recherches favorables. Une diminution temporaire est survenue en 2021-2022 en raison de la pandémie de COVID-19.

Disparités d'accès : L'analyse a révélé des inégalités significatives dans l'accès au traitement à travers le Royaume-Uni. Le calcul des taux d'incidence par million d'habitants a confirmé que certaines régions avaient une activité nettement moindre comparée aux zones autour de Londres et Sheffield.

Patients internationaux : Quinze patients de la République d'Irlande ont été inclus, soulignant la demande internationale pour cette procédure.

Données de sécurité et complications

L'étude fournit des données de sécurité détaillées essentielles pour les patients envisageant cette option.

Complications précoces : Lorsque disponibles (253/261 patients), 97 % ont présenté certaines complications précoces, généralement gérables : - Une surcharge hydrique (gain de poids > 2 %) est survenue chez presque tous les patients (218/221, 99 %) - Une rétention hydrique/prise de poids cliniquement significative est survenue chez 161/307 patients (52 %) - Une fièvre de haut grade durant le conditionnement est survenue chez 86 % des patients (225/261)

Mortalité liée au traitement : Cinq décès sont survenus dans les 100 jours suivant la greffe (taux de mortalité de 1,4 %). Tous concernaient des patients avec un handicap avancé (EDSS médian : 6,5). Les causes étaient principalement une toxicité du conditionnement entraînant une défaillance cardiorespiratoire ou des troubles du rythme. Deux patients sont décédés avant la reinjection.

Parmi ces cinq patients, deux avaient une SEP-PP et trois une SEP-RR, ces derniers ayant une durée médiane d'évolution de 9 ans, suggérant une évolution probable vers une forme secondaire progressive.

Décès tardifs : Trois décès supplémentaires sont survenus au-delà d'un an : - Un dû à la progression de la SEP - Un dû au COVID-19 - Un de cause inconnue (patient perdu de vue) Tous présentaient une maladie avancée à la greffe (scores EDSS de 6, 6,5 et 7,5).

Effets tardifs : - Nouvelles tumeurs malignes : 5/315 patients (1,6 %) : cancers cutanés (2), leucémie aiguë lymphoblastique T (1), cancer de la prostate (1), cancer du sein (1) - Maladies auto-immunes secondaires : 24/305 patients (7,9 %) : principalement thyroïdites (21), thrombopénie immune (2), maladie cœliaque (1)

Réactivations virales : - Réactivation CMV : 66/307 cas (21 %), dont 47/66 cliniquement significatives (15 % des patients avec données) - La réactivation CMV était plus fréquente avec des doses de r-ATG > 6,0 mg/kg (29 % vs. 8 %, p = 0,0005) - Réactivation EBV : 76 % des patients monitorés (235/311) - 15 patients (6 % de ceux avec réactivation EBV) ont nécessité un traitement par rituximab - Aucun cas de maladie EBV cliniquement significative après 2019, grâce au traitement préventif par rituximab

Efficacité thérapeutique au fil du temps

L'étude démontre une efficacité à long terme de la greffe de cellules souches pour stopper la progression de la SEP.

Survie sans progression : - 83,5 % des patients sans progression à 2 ans - 62,4 % sans progression à 5 ans

Résultats par type de SEP : - Les patients SEP-RR présentaient une survie sans progression significativement meilleure que les SEP-PP (rapport de risque 2,07) et SEP-SP (rapport de risque 1,69) - Même dans le groupe SEP-PP, 46 % des patients n'ont pas eu de progression à 5 ans

Impact de la dose d'ATG : Les doses plus faibles de r-ATG (≤6,0 mg/kg) étaient associées à une meilleure survie sans progression (rapport de risque = 2,52, p = 0,0005), particulièrement chez les patients SEP-RR.

Impact des réactivations virales : Les patients avec réactivation EBV significative (>300 000 copies/mL) ou CMV montraient des taux de survie sans progression plus faibles, suggérant que les complications virales peuvent affecter les résultats à long terme.

Analyse par période : Des résultats similaires ont été observés avant et après 2013, indiquant une cohérence sur les deux décennies.

Implications cliniques pour les patients

Cette vaste étude britannique apporte des preuves solides en vie réelle de la sécurité et de l'efficacité de la transplantation de cellules souches pour les patients appropriés.

Pour les patients résistants au traitement : La GCSH peut offrir un contrôle à long terme de la maladie pour ceux n'ayant pas répondu aux thérapies conventionnelles. Le taux de survie sans progression de 62,4 % à 5 ans est notable compte tenu de l'avancement de la maladie chez de nombreux patients.

Moment du traitement : Les meilleurs résultats pour les SEP-RR suggèrent qu'une intervention plus précoce durant cette phase peut donner des résultats supérieurs. Cependant, même les formes progressives ont montré des bénéfices significatifs.

Considérations de sécurité : Bien que la procédure comporte des risques (taux de mortalité de 1,4 %), ceux-ci doivent être mis en balance avec les risques de progression incontrôlée. Le taux de mortalité s'est significativement amélioré par rapport aux taux historiques de 7,3 % grâce aux raffinements des protocoles.

Importance de l'expérience du centre : La concentration des procédures dans des centres expérimentés a probablement contribué au profil de sécurité favorable. Les patients devraient privilégier des centres ayant une expertise substantielle.

Suivi à long terme : Les résultats soulignent l'importance d'un suivi pour les effets tardifs, bien que ceux-ci surviennent à des taux relativement faibles.

Limites de l'étude

Plusieurs limites doivent être considérées :

Conception rétrospective : L'étude manque des conditions contrôlées d'un essai randomisé. Les protocoles et critères de sélection ont pu varier dans le temps et entre les centres.

Données manquantes : Certaines données étaient incomplètes, particulièrement pour le suivi à long terme (monitoring EBV manquant dans 14,5 % des cas).

Biais de sélection : Les patients sélectionnés représentaient probablement un sous-groupe spécifique, limitant la généralisabilité.

Absence de groupe témoin : Sans groupe témoin, il est difficile de déterminer la part exacte du bénéfice attribuable à la procédure.

Concentration géographique : La concentration des procédures dans certains centres peut refléter leur expertise particulière plutôt qu'un résultat généralisable.

Recommandations pour les patients

Sur la base des résultats, les patients envisageant une transplantation devraient :

1. Rechercher une évaluation dans des centres expérimentés avec des équipes multidisciplinaires
2. Considérer le moment - une intervention précoce en phase récurrente-rémittente peut donner de meilleurs résultats
3. Discuter du protocole de conditionnement, particulièrement la dose d'ATG, les doses plus faibles étant associées à de meilleurs résultats
4. S'assurer d'un monitoring viral complet pour l'EBV et le CMV
5. Prévoir un suivi à long terme pour surveiller les effets tardifs
6. Défendre un accès amélioré à ce traitement dans toutes les régions
7. Participer à la recherche en cours pour contribuer à la base de preuves

Les patients doivent avoir des attentes réalistes - bien que beaucoup connaissent une stabilisation à long terme, les résultats varient selon le type de SEP, la durée de la maladie, le niveau de handicap et d'autres facteurs.

Sources d'information

Titre original : Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Auteurs : Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Publication : British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Note : Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs. Il vise à faciliter la compréhension du contenu scientifique mais ne remplace pas un avis médical professionnel. Consultez toujours votre équipe soignante pour les décisions de traitement.