Cette revue exhaustive met en lumière les progrès remarquables accomplis dans le traitement du mélanome au cours de la dernière décennie. Elle montre comment l’immunothérapie et les thérapies ciblées ont transformé le pronostic des patients atteints de formes avancées de la maladie. L’article détaille également l’évolution des approches chirurgicales, devenues moins invasives sans compromettre leur efficacité, et souligne que les traitements combinés permettent désormais d’atteindre des taux de réponse dépassant 50 %, avec des bénéfices significatifs en termes de survie. Les patients bénéficient aujourd’hui de multiples options thérapeutiques approuvées par la FDA (Food and Drug Administration), qui offrent un contrôle des métastases cérébrales et une maîtrise durable de la maladie. Cette avancée constitue une évolution spectaculaire par rapport à la situation d’il y a seulement dix ans, où aucun traitement systémique ne démontrait d’avantage sur la survie.
Récentes avancées dans le traitement du mélanome : ce que les patients doivent savoir
Table des matières
- Introduction : Une décennie de transformation
- Stadification du mélanome : une précision améliorée
- Caractéristiques moléculaires du mélanome
- Traitement chirurgical : approches moins invasives
- Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle : une révolution thérapeutique
- Thérapie ciblée des mutations BRAF
- Autres thérapies ciblées
- Traitement adjuvant après chirurgie
- Conclusions et perspectives futures
- Sources d'information
Introduction : Une décennie de transformation
L'incidence du mélanome continue d'augmenter dans le monde, mais le paysage thérapeutique a connu une transformation remarquable. Au cours des dix dernières années, la mortalité du mélanome avancé a considérablement diminué grâce à des avancées scientifiques majeures.
Les enseignements tirés des études sur le mélanome ont permis de mieux comprendre comment le système immunitaire peut combattre le cancer, établissant l'immunothérapie comme l'une des principales approches du traitement anticancéreux. En 2004, aucune thérapie systémique n'avait démontré d'amélioration de la survie dans le mélanome. Aujourd'hui, les patients bénéficient d'au moins quatre schémas d'immunothérapie et trois schémas de thérapie ciblée qui augmentent significativement la survie globale et la survie sans maladie.
Cet article passe en revue les récentes avancées dans le traitement du mélanome, incluant les modifications de la stadification, les améliorations de la prise en charge chirurgicale et les développements révolutionnaires des traitements systémiques pour les mélanomes à haut risque et avancés.
Stadification du mélanome : une précision améliorée
La huitième édition du système de stadification du mélanome de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) représente une avancée significative en médecine de précision. Ce système s'appuie sur les données de plus de 46 000 patients traités par des méthodes chirurgicales contemporaines, incluant la biopsie du ganglion sentinelle.
Le système de stadification conserve les catégories traditionnelles tumeur-ganglion-métastase (TNM) mais intègre les interactions entre ces catégories pour déterminer les stades finaux avec plus de précision. L'inclusion du statut du ganglion sentinelle a grandement amélioré l'information pronostique, car elle permet aux médecins de mieux distinguer les maladies ganglion-négatives des ganglion-positives.
Les caractéristiques du site primaire du mélanome, incluant la profondeur d'invasion, l'étendue de l'ulcération (rupture cutanée) et le taux mitotique (vitesse de division cellulaire), peuvent être utilisées pour estimer le risque de métastase ganglionnaire. Les futurs systèmes de stadification en développement n'exigeront pas de lymphadénectomie complète, la pratique actuelle évitant ce geste invasif chez la majorité des patients.
Caractéristiques moléculaires du mélanome
L'analyse moléculaire est devenue de plus en plus importante dans la prise en charge du mélanome, bien que le système de stadification AJCC-8 actuel n'inclue pas encore la caractérisation moléculaire. Les évaluations rétrospectives du profil d'expression génique ont montré leur potentiel pour améliorer les déterminations pronostiques et estimer la probabilité de trouver un ganglion sentinelle positif.
Les signatures de profilage d'expression génique pourraient aider les médecins à sélectionner les patients pour la biopsie du ganglion sentinelle ou pour un traitement systémique adjuvant, bien qu'une évaluation prospective supplémentaire soit nécessaire pour valider cette approche. L'évaluation moléculaire révèle également que le mélanome présente l'une des charges mutationnelles les plus élevées parmi les tumeurs solides.
Cette charge mutationnelle élevée est supposée servir de source de néoantigènes pour les réponses immunitaires de l'hôte et pourrait prédire la réponse à l'immunothérapie. Bien que la plupart des mutations du mélanome soient des mutations "passagères" qui ne conduisent pas la croissance cancéreuse, plusieurs mutations "conductrices" peuvent être ciblées par des médicaments et ont révolutionné le traitement.
Environ 50 % des mélanomes présentent des mutations BRAF, qui entraînent une activation constante des voies de signalisation cellulaire. Cette découverte a fait de BRAF la cible principale des thérapies ciblées actuellement approuvées. Les autres sous-types génomiques incluent les mutations RAS (environ 28 % des cas), les mutations NF1 (environ 14 %) et le triple type sauvage (aucune mutation dans ces trois gènes).
Le test BRAF doit être réalisé chez les patients atteints de mélanome de stade III ou IV au moment du diagnostic pour déterminer s'ils pourraient bénéficier de thérapies ciblées.
Traitement chirurgical : approches moins invasives
Plus de 90 % des patients atteints de mélanome présentent une maladie localisée ou régionale, et le traitement principal pour ces patients reste chirurgical. Les approches chirurgicales standard actuelles sont nettement moins invasives et associées à une morbidité réduite par rapport aux approches précédentes, tout en maintenant une précision et une efficacité équivalentes ou supérieures.
Les approches chirurgicales historiques étaient radicales, impliquant l'excision de marges de 5 centimètres au site tumoral primaire et l'ablation prophylactique élective des ganglions lymphatiques régionaux. Des questions sur la nécessité d'une chirurgie aussi extensive ont conduit à des essais cliniques randomisés prospectifs examinant des procédures moins radicales.
Les marges de sécurité pour l'excision de la tumeur primaire ont été progressivement réduites sur la base des preuves des essais cliniques :
- Pour les mélanomes fins (<2 mm) : marges réduites de 2 cm à 1 cm
- Pour les mélanomes d'épaisseur intermédiaire (1 à 4 mm) : marges de 2 cm établies comme sûres
- Pour les mélanomes plus épais (>2 mm) : marges de 2 cm démontrées sûres
L'essai Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) en cours compare des marges de 1 cm avec des marges de 2 cm pour les mélanomes de stade T2b ou plus afin de déterminer si une réduction supplémentaire des marges d'excision est sûre.
La lymphadénectomie élective (ablation des ganglions lymphatiques régionaux chez les patients sans métastases régionales cliniquement détectables) a été remplacée par la biopsie du ganglion sentinelle. Cette approche implique de retirer uniquement les ganglions recevant le drainage lymphatique direct, évitant ainsi une dissection complète chez la majorité des patients.
Ce changement réduit la morbidité, incluant le lymphœdème (œdème dû à la rétention liquidienne), et améliore la précision de la stadification. Initialement, tous les patients présentant des métastases à la biopsie du ganglion sentinelle subissaient une lymphadénectomie de complément, mais deux essais majeurs ont démontré la sécurité de la surveillance ganglionnaire à la place.
La pratique actuelle implique des exérèses larges avec des marges de 1 ou 2 cm selon l'épaisseur tumorale, avec cartographie lymphatique et biopsie du ganglion sentinelle. La plupart des patients avec métastases du ganglion sentinelle peuvent choisir une surveillance ganglionnaire par échographies régulières plutôt qu'une dissection ganglionnaire de complément.
Ce changement de pratique n'a pas augmenté le risque de récidive locale ou régionale incontrôlée et a substantiellement réduit le nombre de patients subissant une chirurgie extensive. Les améliorations futures pourraient impliquer de meilleurs modèles prédictifs incorporant des variables cliniques et des marqueurs moléculaires pour sélectionner les patients nécessitant une biopsie du ganglion sentinelle.
Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle : une révolution thérapeutique
Les avancées transformationnelles en immunothérapie anticancéreuse concernent les récepteurs inhibiteurs ou points de contrôle, incluant l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la protéine 1 de mort programmée (PD-1). Les chercheurs pionniers de ce travail, le Dr Allison et le Dr Honjo, ont reçu un prix Nobel pour leurs réalisations.
La traduction de leurs découvertes en science fondamentale a modifié le standard de soins pour le mélanome et de nombreuses tumeurs solides. Le CTLA-4 agit comme un régulateur négatif de l'activation des lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes, tandis que la voie PD-1 favorise la tolérance des lymphocytes T et est un marqueur d'épuisement des lymphocytes T dans les tissus chroniquement inflammés, incluant les tumeurs.
Le pronostic des patients atteints de mélanome avancé a été transformé par la thérapie combinée d'anticorps anti-points de contrôle. L'ipilimumab combiné au nivolumab a été associé à un taux de réponse de 53 % et est désormais le standard de soins en immunothérapie pour la plupart des patients atteints de mélanome avancé.
En seulement trois ans, la thérapie du mélanome avancé a radicalement changé :
- D'une monothérapie par ipilimumab avec un taux de réponse de 10 % et un bénéfice de survie modeste
- À une thérapie combinée anti-points de contrôle avec plus de 50 % de taux de réponse et un bénéfice de survie significatif
- Environ 10 % des patients ne nécessitent aucun traitement supplémentaire après le traitement
L'immunothérapie anti-points de contrôle peut induire une régression du mélanome dans n'importe quel organe, incluant le cerveau. La combinaison ipilimumab-nivolumab a induit une réponse intracrânienne (régression complète ou partielle ou métastases cérébrales stables pendant au moins 6 mois) chez 57 % des patients avec métastases cérébrales mesurant jusqu'à 3 cm.
La réponse objective sur d'autres sites viscéraux était de 56 %. Les effets secondaires immuno-médiés sont augmentés avec les combinaisons anti-points de contrôle, mais ceux-ci peuvent être gérés par des retards de dose, des stéroïdes (glucocorticoïdes) et des anticorps anti-facteur de nécrose tumorale.
Bien que le blocage des points de contrôle améliore la survie chez la plupart des patients, seule une minorité connaît une rémission complète ou une guérison. Des mécanismes de résistance peuvent se développer via des mutations de la voie de signalisation cytokinique JAK1/2 ou une diminution de l'expression de la bêta-2 microglobuline, qui réduisent la reconnaissance immunitaire des cellules cancéreuses.
Le succès remarquable de la thérapie combinée anti-points de contrôle a transformé le traitement du mélanome, mais des questions subsistent sur la meilleure séquence d'immunothérapie et de thérapie ciblée chez les patients atteints de mélanome muté BRAF.
Thérapie ciblée des mutations BRAF
En 2011, le vemurafenib est devenu la première thérapie ciblée BRAF approuvée par la FDA pour le traitement du mélanome sur la base d'un taux de réponse de 48 % et d'une réduction de 63 % du risque de décès par rapport à la chimiothérapie par dacarbazine.
Bien que la réponse initiale au vemurafenib ait été rapide et cliniquement significative, la survie sans progression n'était que de 5,3 mois en raison du développement rapide de résistance. L'inhibition combinée de BRAF et MEK répond à ce mécanisme de résistance et est désormais le standard de soins en thérapie ciblée pour les patients atteints de mélanome.
Les combinaisons thérapeutiques montrent des résultats significativement améliorés :
- Dabrafenib et trametinib
- Vemurafenib et cobimetinib
- Encorafenib et binimetinib
Ces combinaisons sont associées à une survie sans progression et globale prolongée par rapport à la monothérapie par inhibiteur de BRAF, avec des taux de réponse dépassant 60 % et des taux de réponse complète de 10-18 %.
Des recherches récentes montrent que la combinaison d'atezolizumab (immunothérapie anti-PD-L1) avec vemurafenib et cobimetinib améliore la survie sans progression par rapport à la thérapie ciblée combinée seule. La thérapie ciblée BRAF plus MEK peut obtenir un contrôle de la maladie durant des années, bien que la résistance acquise reste une limitation.
En pratique communautaire, la thérapie ciblée est généralement proposée en traitement de première intention aux patients symptomatiques avec une charge tumorale élevée, car la réponse peut être plus rapide qu'avec l'immunothérapie. La plupart des patients atteints de mélanome avancé muté BRAF reçoivent finalement à la fois une thérapie ciblée et une immunothérapie.
Autres thérapies ciblées
Les mutations du gène KIT se trouvent typiquement dans des sous-types spécifiques de mélanome :
- Mélanomes muqueux : fréquence de 39 %
- Mélanomes acraux (paumes, plantes, lit unguéal) : fréquence de 36 %
- Peau chroniquement endommagée par le soleil : fréquence de 28 %
Ces mutations activent les voies de signalisation intracellulaires. Les inhibiteurs de tyrosine kinase tels que l'imatinib ont une activité dans les mélanomes mutés KIT, avec un taux de réponse de 53 % et une survie sans progression de 3,9 mois. Cependant, l'imatinib n'est pas efficace contre les mélanomes avec amplification de KIT.
L'immunothérapie par anti-PD-1 présente une activité dans le mélanome muqueux avec un taux de réponse de 20 %. Lorsqu'elle est associée à l'immunothérapie par anti-CTLA-4, le taux de réponse augmente à 37 %, avec une survie médiane sans progression de 6 mois.
D'autres mutations conductrices pourraient donner lieu à des médicaments ciblés pour des sous-groupes spécifiques de patients atteints de mélanome à l'avenir, élargissant les options thérapeutiques pour ceux présentant des profils mutationnels moins courants.
Traitement adjuvant après chirurgie
Le traitement adjuvant désigne le traitement supplémentaire administré après la chirurgie primaire pour réduire le risque de récidive du cancer. Plusieurs options ont montré des bénéfices significatifs pour les patients atteints de mélanome à haut risque.
Le blocage de PD-1 par le nivolumab ou le pembrolizumab est devenu un traitement adjuvant standard pour le mélanome de stade III réséqué. L'essai CheckMate 238 a montré une survie sans récidive significativement plus longue avec le nivolumab qu'avec l'ipilimumab.
De même, l'essai KEYNOTE-054 a montré que le pembrolizumab prolongeait significativement la survie sans récidive par rapport au placebo chez les patients atteints de mélanome de stade III réséqué. À 3,5 ans, le taux de survie sans récidive était de 59,8 % dans le groupe pembrolizumab contre 41,4 % dans le groupe placebo.
Pour les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF, l'essai COMBI-AD a évalué le dabrafénib plus tramétinib en adjuvant chez des patients atteints de mélanome de stade III réséqué. L'essai a montré une probabilité de récidive réduite de 53 % et un risque de décès réduit de 43 % avec la thérapie combinée par rapport au placebo.
Le suivi à cinq ans a montré que 52 % des patients restaient sans récidive dans le groupe thérapie combinée, contre 36 % dans le groupe placebo. L'inhibition combinée de BRAF et MEK est désormais une option thérapeutique adjuvante standard pour les mélanomes de stade III avec mutation BRAF.
Le blocage de PD-1 et l'inhibition combinée de BRAF et MEK présentent des bénéfices nets dans les mélanomes réséqués de stade IIIB, IIIC et stade IV. Bien qu'aucune comparaison directe n'existe entre ces deux approches, toutes deux représentent des avancées significatives dans la prévention de la récidive du mélanome.
Conclusions et perspectives futures
La prise en charge du mélanome a connu une révolution au cours de la dernière décennie, passant d'une époque où aucune thérapie systémique n'offrait de bénéfice de survie à une situation avec de multiples options efficaces. L'intégration de l'immunothérapie et de la thérapie ciblée a transformé le pronostic des patients atteints de maladie avancée.
Les approches chirurgicales sont devenues moins invasives tout en conservant leur efficacité, et les systèmes de stadification ont gagné en précision. Le développement de l'immunothérapie par checkpoint et des thérapies ciblées BRAF a offert un nouvel espoir aux patients qui avaient auparavant des options limitées.
Malgré ces progrès, des défis persistent. La probabilité de guérison du mélanome avancé, bien qu'améliorée, reste faible pour de nombreux patients. Les chercheurs continuent de travailler à la compréhension des mécanismes de résistance et au développement de stratégies pour les surmonter.
Les perspectives futures incluent l'optimisation des séquences de traitement, le développement de meilleurs biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement et les effets secondaires, et l'extension des traitements efficaces aux sous-types de mélanome qui se sont avérés moins sensibles aux thérapies actuelles, tels que les mélanomes muqueux et uvéaux.
Les progrès dans le traitement du mélanome servent de modèle pour le développement de la cancérologie en général, démontrant comment les insights de la science fondamentale peuvent être traduits en pratique clinique pour améliorer considérablement les résultats des patients.
Information sur la source
Titre de l'article original : Recent Advances in the Treatment of Melanoma
Auteurs : Brendan D. Curti, M.D., et Mark B. Faries, M.D.
Publication : The New England Journal of Medicine, 10 juin 2021
DOI : 10.1056/NEJMra2034861
Cet article vulgarisé est basé sur une recherche évaluée par les pairs du New England Journal of Medicine et conserve toutes les découvertes significatives, données points et implications cliniques de la publication scientifique originale.