Comment le vieillissement des cellules souches favorise le développement du cancer

Table des matières

• Introduction : Le mystère des cellules souches et du cancer
• Comprendre les cellules souches et leur rôle dans l'organisme
• Comment les cellules souches précancéreuses se développent et évoluent
• Mécanismes spécifiques dans les cancers du sang et les leucémies
• La séquence des modifications génétiques dans le développement du cancer
• Comment l'inflammation et le vieillissement accélèrent le risque de cancer
• Implications pour la prévention et le traitement du cancer
• Ce que nous ignorons encore de ce processus
• Recommandations pour les patients et les recherches futures
• Informations sur la source

Introduction : Le mystère des cellules souches et du cancer

Les cellules souches comptent parmi les éléments les plus fascinants et mystérieux de la biologie humaine. À l’instar d’une question philosophique ancienne sur l’existence, elles peuvent rester dormantes toute une vie sans jamais réaliser leur potentiel, ou bien se différencier en d’autres types cellulaires et cesser d’être des cellules souches.

Leur propriété la plus remarquable est leur capacité à se diviser sans se différencier, un processus appelé auto-renouvellement. Cela leur permet de générer continuellement toutes les cellules d’un tissu tout en maintenant un réservoir de cellules souches. Toutefois, lorsque ce processus se dérègle avec l’âge ou sous l’effet de stress environnementaux, il peut conduire au développement du cancer.

Toutes les cellules de l’organisme peuvent accumuler des mutations, mais sans capacité d’auto-renouvellement, elles ne peuvent devenir la source d’un cancer. Les recherches montrent que les cellules souches précancéreuses proviennent de cellules souches tissulaires mutées qui perturbent l’équilibre normal des tissus, un phénomène particulièrement visible dans les cellules souches hématopoïétiques impliquées dans les syndromes myélodysplasiques.

Comprendre les cellules souches et leur rôle dans l'organisme

Les cellules souches sont les cellules fondatrices de tous nos tissus. Seules les cellules souches hématopoïétiques (CSH), ou cellules souches du sang, peuvent régénérer l’hématopoïèse à vie chez les receveurs de greffe. Ces cellules extraordinaires ne représentent qu’environ 1 cellule sur 100 000 dans la moelle osseuse et circulent lentement entre la moelle et le sang.

La recherche a identifié au moins deux populations principales de CSH après la naissance : les CSH équilibrées et à polarité lymphoïde, dominantes en début de vie, et les CSH à polarité myéloïde, plus fréquentes chez les personnes âgées. Le vieillissement accélère le vieillissement des CSH par l’acquisition précoce de mutations somatiques de l’ADN via un processus appelé hématopoïèse clonale.

Entre les divisions cellulaires, les CSH peuvent accumuler des mutations provoquant des cassures de l’ADN. Lorsqu’elles entrent en cycle cellulaire, la plupart des systèmes de réparation de l’ADN s’activent, la phase de réplication débutant environ 30 heures après l’entrée en cycle. Les gènes surexprimés dans les CSH de souris âgées sont souvent les mêmes que ceux impliqués dans le développement de la leucémie chez l’humain.

Comment les cellules souches précancéreuses se développent et évoluent

Les cellules souches précancéreuses se développent via un processus complexe impliquant à la fois des facteurs intrinsèques aux cellules et des facteurs extrinsèques liés à leur environnement. Ces cellules donnent naissance à des populations de progéniteurs expansées et peuvent subir une transformation maligne et une évasion immunitaire, favorisant la propagation de cellules souches malignes.

Dans les néoplasmes myéloprolifératifs et les syndromes myélodysplasiques (des troubles sanguins), les cellules souches préleucémiques acquièrent plusieurs capacités dangereuses :

• Résistance à l’apoptose (mort cellulaire programmée)
• Assurance de la longévité
• Évasion des réponses immunitaires innées et adaptatives

Ces changements conduisent finalement à la génération de cellules souches leucémiques auto-renouvelantes qui alimentent la résistance thérapeutique dans la leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA), en partie en devenant dormantes dans des microenvironnements protecteurs. Comme les cellules souches cancéreuses entraînent la résistance aux traitements, intercepter leur formation à partir de cellules souches précancéreuses pourrait devenir une stratégie efficace pour obtenir des rémissions durables.

Mécanismes spécifiques dans les cancers du sang et les leucémies

La recherche apporte un éclairage détaillé sur le développement de certains cancers sanguins. Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), les cellules préleucémiques apparaissent au stade CSH dans un contexte de régulation positive des cytokines inflammatoires dans leur environnement. Les cellules de crise blastique myéloïde émergentes sont des cellules filles du clone au stade progéniteur granulocyte-monocyte.

Ces cellules présentent typiquement une translocation de la β-caténine (un agoniste de l’auto-renouvellement) vers le noyau et un mauvais épissage du domaine kinase de l’exon 8 de GSK3β (glycogène synthase kinase 3 bêta). Ce défaut d’épissage permet à la β-caténine non phosphorylée d’entrer dans le noyau et d’agir comme facteur de transcription favorisant l’auto-renouvellement.

La reprogrammation maligne des progéniteurs myéloïdes préleucémiques humains en cellules souches leucémiques auto-renouvelantes est accélérée par une dérégulation de l’épissage pro-survie et une activation induite par les cytokines inflammatoires de l’enzyme d’édition d’ARN ADAR1p150. Plus précisément, la surexpression d’ADAR1p150 réduit la biogenèse des microARN régulateurs de l’auto-renouvellement et suppresseurs de tumeurs, tout en perturbant la progression du cycle cellulaire.

Dans les syndromes myélodysplasiques, la plupart des CSH appartiennent à un clone unique issu d’une seule cellule, certaines présentant des anomalies chromosomiques responsables de la maladie. Au stade progéniteur, ces cellules expriment des signaux « mangez-moi » qui conduisent à l’élimination phagocytaire des précurseurs sanguins, causant des troubles de l’insuffisance médullaire.

La séquence des modifications génétiques dans le développement du cancer

La recherche révèle que l’ordre des mutations dans le développement du cancer n’est pas aléatoire, bien que les processus mutationnels le soient. Dans plus de 30 cas de LMA examinés, les régulateurs épigénétiques contrôlant l’ouverture et la fermeture de la chromatine ont initié le clone CSH pathogène.

Les événements terminaux ayant conduit le clone préleucémique vers les cellules souches leucémiques impliquaient des oncogènes classiques, notamment :

1. Mutations de NRAS
2. Mutations de KRAS
3. Mutations FLT3-ITD

Ces oncogènes étaient presque toujours les dernières mutations acquises et étaient associés à la transition du clone CSH préleucémique vers une cellule souche leucémique de type progéniteur multipotent ou granulocyte-macrophage. Les clones régulent également positivement la CD47 antiphagocytaire et contrent le signal prophagocytaire de la calréticuline, un changement qui semble être épigénétiquement stable.

La régulation positive de CD47 survient tard dans le développement précancéreux et « sauve » les clones de l’élimination cellulaire programmée. Cette surexpression de signaux « ne me mangez pas » permet à des cellules souches tissulaires uniques d’accumuler des altérations génétiques et épigénétiques et de se développer de manière clonale, contribuant ainsi aux cancers hématologiques.

Comment l'inflammation et le vieillissement accélèrent le risque de cancer

Outre les dommages à l’ADN induits par les radiations et les expositions toxiques, l’« inflammaging » peut conduire à l’hématopoïèse clonale et à la génération de cellules souches précancéreuses. L’inflammation chronique est depuis longtemps associée au vieillissement tissulaire accéléré, en particulier dans le système hématopoïétique.

L’inflammaging est un processus induit par une signalisation prolongée des cytokines inflammatoires, favorisant le vieillissement accéléré des cellules souches et l’émergence de cellules souches précancéreuses. Les facteurs environnementaux et microenvironnementaux de l’inflammaging dans les CSH et d’autres cellules souches tissulaires spécifiques sont apparus comme des acteurs majeurs dans la genèse des cellules souches précancéreuses.

Le vieillissement s’accompagne de plusieurs changements immunitaires affectant la surveillance antitumorale :

• Diminution du burst respiratoire des neutrophiles
• Réduction de la production de récepteurs de type Toll par les macrophages
• Baisse de la production de chimiokines et cytokines
• Réduction du potentiel prolifératif des lymphocytes T
• Diminution de l’activité des cellules tueuses naturelles

Cependant, certains aspects de l’immunité augmentent avec l’âge, comme en témoigne la production accrue de cytokines pro-inflammatoires par les cellules sanguines des personnes âgées par rapport aux plus jeunes. L’activation immunitaire chronique est associée à une signalisation systémique pilotée par des cytokines pro-inflammatoires incluant le TNF-α, les interférons et les interleukines 1 et 6.

Implications pour la prévention et le traitement du cancer

Ces recherches ont des implications importantes pour les stratégies de prévention et de traitement du cancer. Puisque les cellules souches cancéreuses alimentent la résistance aux traitements, intercepter leur formation à partir de cellules souches précancéreuses pourrait devenir une stratégie efficace pour induire des rémissions durables.

Le succès des stratégies d’interception dépendra de la capacité à déterminer si les tissus contenant des cellules souches fonctionnellement définies forment des clones précancéreux, à comprendre les hiérarchies clonales qui conduisent à l’évolution des cellules souches précancéreuses dans différents tissus, et à identifier les maladies causées par des clones n’ayant pas encore achevé leur transformation en cancer invasif.

L’identification d’enzymes et de voies spécifiques impliquées dans le développement précancéreux, comme ADAR1 et APOBEC3, offre des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique. La recherche montre que dans 20 cancers différents, ADAR1 a été associé à l’évasion immunitaire et à la résistance aux traitements.

Un autre gène actif durant le développement embryonnaire, ROR1, a également été lié à l’auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses et aux rechutes précoces après traitement, une expression élevée dans les cellules de leucémie lymphoïde chronique étant associée à un mauvais pronostic.

Ce que nous ignorons encore de ce processus

Malgré ces avancées significatives, de nombreuses questions restent en suspens. Les mécanismes par lesquels l’âge avancé et l’inflammation systémique gouvernent la genèse des cellules souches précancéreuses et leur transformation maligne restent mystérieux pour de nombreux cancers humains.

Le rôle de l’inflammaging des cellules souches dans la perte de l’homéostasie tissulaire et le développement précancéreux n’a pas été clairement élucidé. Bien que les réponses immunitaires de l’hôte aient évolué pour protéger les cellules souches et autres cellules impliquées dans l’homéostasie tissulaire, le rôle précis de l’activation immunitaire chronique dans la cancérogenèse nécessite des investigations supplémentaires.

De plus, davantage de recherches sont nécessaires pour comprendre comment l’évasion de l’élimination cellulaire programmée se produit dans les CSH, et si des processus similaires surviennent dans d’autres cellules souches tissulaires, pouvant causer d’autres cancers et maladies au-delà des troubles sanguins.

Recommandations pour les patients et les recherches futures

Pour les patients, ces travaux soulignent l’importance de gérer l’inflammation chronique et de connaître ses facteurs de risque individuels de cancer, surtout avec l’âge. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, maintenir une santé globale et réduire l’inflammation par des modifications du mode de vie peut aider à diminuer le risque de cancer.

Pour les chercheurs et cliniciens, plusieurs priorités se dégagent :

1. Développer de meilleures méthodes pour détecter les cellules souches précancéreuses avant la transformation complète
2. Créer des interventions ciblant des enzymes spécifiques comme ADAR1 et APOBEC3 qui pilotent l’évolution cancéreuse
3. Explorer des approches d’immunothérapie visant les capacités d’évasion immunitaire des cellules précancéreuses
4. Étudier comment moduler l’environnement des cellules souches pour prévenir la transformation maligne

Les résultats suggèrent également que les approches de médecine personnalisée, tenant compte de la séquence mutationnelle spécifique et de l’environnement inflammatoire de chaque individu, pourraient être particulièrement efficaces pour prévenir et traiter les cancers issus de mutations des cellules souches.

Informations sur la source

Titre original de l'article : Vieillissement des cellules souches et voies d'évolution précancéreuse

Auteurs : Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., et Irving L. Weissman, M.D.

Publication : The New England Journal of Medicine, 5 octobre 2023

DOI : 10.1056/NEJMra2304431

Cet article vulgarisé s'appuie sur une recherche évaluée par des pairs publiée dans The New England Journal of Medicine et conserve toutes les conclusions, données et résultats significatifs de la publication scientifique originale.