Greffe de cellules souches autologues dans la sclérose en plaques : résultats en vie réelle et implications pour les patients

Table des matières

• Introduction : Comprendre le traitement par cellules souches dans la SEP
• Méthodologie de l'étude et sélection des patients
• Caractéristiques des patients avant traitement
• Processus du traitement par GCSAH
• Principaux résultats : efficacité thérapeutique
• Profil de sécurité et événements indésirables
• Facteurs influençant les résultats du traitement
• Implications cliniques pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pour les patients
• Sources d'information

Introduction : Comprendre le traitement par cellules souches dans la SEP

La greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSAH) représente une approche thérapeutique prometteuse pour la sclérose en plaques, visant à réinitialiser le système immunitaire et à stopper l'attaque inflammatoire du système nerveux. Cette procédure consiste à prélever les cellules souches du patient, à utiliser une chimiothérapie pour supprimer le système immunitaire, puis à réinjecter les cellules souches pour reconstruire un nouveau système immunitaire dépourvu de l'activité auto-immune caractéristique de la SEP.

La recherche publiée dans Neurology évalue les performances de ce traitement en pratique clinique réelle, plutôt qu'en environnement d'essai strictement contrôlé. Cette distinction est importante car les études en vie réelle incluent une population plus diversifiée, représentative de la population générale des patients atteints de SEP, offrant ainsi des informations précieuses sur le fonctionnement du traitement hors des conditions de recherche idéales.

Méthodologie de l'étude et sélection des patients

Cette étude rétrospective a analysé 120 patients atteints de sclérose en plaques traités consécutivement entre 2012 et 2019 dans deux centres médicaux londoniens : le King's College Hospital et le Hammersmith Hospital. Les chercheurs ont inclus tous les patients disposant d'au moins 6 mois de données de suivi ou décédés à tout moment après le traitement, garantissant une capture exhaustive des résultats.

L'équipe a établi des critères d'éligibilité stricts pour identifier les candidats appropriés à la GCSAH. Les patients devaient présenter un diagnostic confirmé de SEP selon les critères de McDonald, être âgés de 18 à 65 ans, avec une durée d'évolution depuis le diagnostic de 15 ans ou moins, et un score à l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) entre 0 et 6,5. Crucialement, ils devaient présenter une preuve de "SEP inflammatoire active" démontrée par une activité à l'IRM dans les 12 mois précédents.

Pour les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR), une exigence supplémentaire était l'échec thérapeutique d'au moins un traitement de fond à haute efficacité (TFE), incluant des médicaments comme l'alemtuzumab, la mitoxantrone, le natalizumab ou l'ocrelizumab. Chaque cas a été revu par une équipe multidisciplinaire incluant à la fois des neurologues et des hématologues de transplantation pour garantir une sélection appropriée.

Caractéristiques des patients avant traitement

La population étudiée représentait un groupe diversifié de patients atteints de SEP avec des évolutions variables. Sur les 120 participants, 58 (48%) présentaient une SEP récurrente-rémittente, 40 (33%) une SEP secondairement progressive et 22 (18%) une SEP primairement progressive. La cohorte présentait une distribution quasi égale entre les sexes avec 58 femmes (48%) et 62 hommes (52%).

Les patients avaient un âge moyen de 42,3 ans et une durée moyenne d'évolution de 8,9 ans depuis le diagnostic. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 6,0, indiquant un handicap modéré à significatif où les patients nécessitent typiquement une assistance pour la marche. Important, 90% des patients évaluables présentaient une activité IRM dans les 12 mois précédant le traitement, confirmant une maladie inflammatoire active.

Les antécédents thérapeutiques ont révélé que les patients avaient essayé en moyenne 1,7 traitements de fond avant de subir une GCSAH. Ceux avec une SEP-RR avaient essayé plus de traitements (moyenne 2,3) comparé aux formes progressives. Soixante-dix patients (58%) avaient préalablement essayé au moins un TFE à haute efficacité, dont 19 ayant reçu de l'alemtuzumab et 58 du natalizumab.

Processus du traitement par GCSAH

Le processus thérapeutique suivait des protocoles standardisés dans les deux centres médicaux avec quelques variations dans les procédures spécifiques. Le processus débutait par une mobilisation des cellules souches utilisant une chimiothérapie par cyclophosphamide suivie par du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour stimuler la production de cellules souches. Au King's College Hospital, la plupart des patients recevaient 4g/m² de cyclophosphamide sur 2 jours, tandis que le Hammersmith Hospital utilisait 2g/m² sur 1 jour.

La chimiothérapie de conditionnement avant la perfusion de cellules souches utilisait du cyclophosphamide (50 mg/kg pendant 4 jours) et de la globuline anti-thymocyte de lapin (rATG) pour la lymphodéplétion in vivo. La dose médiane de cellules souches CD34+ collectée était de 7,17 × 10⁶/kg au King's College et de 7,75 × 10⁶/kg au Hammersmith. Les patients sont restés hospitalisés pendant une durée médiane de 22 jours, avec une reprise de neutrophiles survenant à une médiane de 12 jours après la transplantation.

Des différences significatives sont apparues entre les deux centres dans les détails du traitement. Le King's College Hospital présentait des séjours hospitaliers plus longs (médiane 26 jours vs 20 jours) et un délai plus long jusqu'à la reprise de neutrophiles (médiane 13 jours vs 11 jours), possiblement lié à leur dose plus élevée de cyclophosphamide pendant la mobilisation.

Principaux résultats : efficacité thérapeutique

L'étude a démontré des résultats d'efficacité impressionnants sur multiples mesures de l'activité maladie. Le taux annuel de poussées a chuté dramatiquement de 0,46 ± 0,57 dans les 2 ans précédant la transplantation à 0,08 ± 0,38 dans la période de suivi post-traitement, représentant une réduction statistiquement significative (p < 0,001).

Les taux de survie sans poussée étaient excellents : 93% de tous les patients sont restés sans poussée à 2 ans après GCSAH, et 87% à 4 ans. Important, toutes les poussées après traitement sont survenues uniquement chez les patients avec SEP-RR, et dans ce sous-groupe, la survie sans poussée était de 87% à 2 ans et 77% à 4 ans.

Les résultats IRM ont montré des résultats tout aussi impressionnants. Quatre-vingt-dix pour cent des participants n'avaient aucune nouvelle lésion IRM détectée à 2 ans après traitement, et 85% sont restés sans lésion à 4 ans. La réduction des nouvelles lésions T2 était statistiquement significative (p < 0,0001) en comparant les 12 mois avant traitement à la période de suivi jusqu'à 4 ans après transplantation.

Les résultats sur le handicap ont montré plus de variation entre les sous-types de SEP. Le changement moyen du score EDSS était de +0,25 pendant les 12 mois avant traitement mais seulement de +0,02 dans les 12 mois après thérapie. Les patients avec SEP-RR ont montré une amélioration moyenne des scores EDSS (-0,17), tandis que ceux avec SEP progressive ont montré une détérioration continue (+0,24).

Les résultats handicap à plus long terme mesurés par l'aggravation confirmée de l'EDSS ont montré que 75% de la population totale est restée libre de progression du handicap à 2 ans, diminuant à 65% à 4 ans. Il n'y avait pas de différence significative dans la progression du handicap entre les sous-groupes SEP-RR et SEP progressive.

Profil de sécurité et événements indésirables

Les données de sécurité ont révélé des risques significatifs liés au traitement que les patients doivent considérer attentivement. Presque 90% des patients traités ont expérimenté au moins une complication précoce après GCSAH. Les événements indésirables les plus communs incluaient de la fièvre, des infections, des symptômes gastro-intestinaux et diverses complications liées au traitement.

Tragiquement, il y a eu 3 décès liés au traitement dans les 100 jours suivant la transplantation, représentant un taux de mortalité de 2,5%. Les trois décès sont survenus après une surcharge volémique et une défaillance cardiaque ou respiratoire. Deux patients avaient une SEP primairement progressive (âgés de 58 et 42 ans), et un avait une SEP-RR (âgé de 51 ans), tous avec des scores EDSS de 6,5 à l'inclusion.

Une analyse plus poussée a révélé qu'une surcharge volémique (définie par >5% de gain de poids avec œdème nécessitant des diurétiques supplémentaires) est survenue chez 78 des 118 patients (66%), se présentant typiquement environ 3 jours après la première dose de globuline anti-thymocyte. Des différences entre centres sont apparues dans les taux de complications, avec le King's College Hospital montrant des taux plus élevés de fièvre, cultures positives, neutropénie et réadmission après mobilisation, possiblement liés à leur dose plus élevée de cyclophosphamide.

Facteurs influençant les résultats du traitement

Les chercheurs ont conduit des analyses détaillées pour identifier les facteurs pouvant prédire le succès ou l'échec du traitement. Ils ont trouvé que la réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV) et la paraprotéinémie monoclonale (protéines anormales dans le sang) étaient associées à de moins bons résultats pour la progression du handicap.

L'analyse statistique a identifié des taux élevés de paraprotéine (>5 g/L) comme la seule variable significative associée à la progression confirmée du score EDSS sur 4 ans, avec un odds ratio de 1,07 (intervalle de confiance 95% 1,03-1,10, p < 0,001). Intéressamment, les taux de paraprotéine ne prédisaient pas les poussées ou les nouvelles lésions IRM, suggérant une relation spécifique avec la progression du handicap plutôt qu'avec l'activité inflammatoire.

Les réactivations virales étaient communes après traitement, avec le cytomégalovirus détecté dans 26 cas nécessitant un traitement préventif. La réactivation du virus d'Epstein-Barr est survenue chez 63 patients (53%), typiquement autour de 41 jours après transplantation, avec la plupart des cas se résolvant spontanément sans traitement spécifique.

Implications cliniques pour les patients

Cette étude en vie réelle fournit des preuves convaincantes que la greffe de cellules souches autologues peut efficacement supprimer l'activité de la sclérose en plaques pour des périodes prolongées. Les taux élevés de liberté de poussée (93% à 2 ans) et de suppression de l'activité IRM (90% sans lésion à 2 ans) démontrent que la GCSAH peut significativement modifier l'évolution de la maladie pour de nombreux patients.

Les résultats différentiels entre les sous-types de SEP portent d'importantes implications pour les décisions thérapeutiques. Les patients avec SEP récurrente-rémittente ont montré une amélioration réelle des scores de handicap après traitement, tandis que ceux avec des formes progressives ont continué à se détériorer, bien qu'à un rythme potentiellement plus lent. Ceci suggère que le timing de l'intervention est crucial, avec de meilleurs résultats attendus quand le traitement survient pendant la phase inflammatoire de la SEP plutôt qu'après qu'une neurodégénérescence significative soit survenue.

Le profil de risque substantiel, incluant un taux de mortalité de 2,5% et une incidence élevée de complications sérieuses, souligne que la GCSAH reste un traitement intensif nécessitant une sélection minutieuse des patients et une prise en charge dans des centres expérimentés. Les complications de surcharge volémique observées chez 66% des patients mettent en lumière le besoin d'une surveillance vigilante et de mesures préventives pendant le traitement.

Limites de l'étude

Cette étude présente plusieurs limites importantes affectant l'interprétation des résultats. En tant qu'analyse rétrospective plutôt qu'un essai randomisé contrôlé, les preuves sont classées Niveau IV, le niveau de preuve le plus bas selon les standards de recherche neurologique. L'absence de groupe contrôle signifie que nous ne pouvons pas attribuer définitivement les résultats au traitement plutôt qu'à la variation naturelle de la maladie.

Le suivi médian relativement court de 21 mois (intervalle 6-85 mois) limite notre compréhension des résultats à long terme au-delà de 4 ans. De plus, le design en bras unique empêche la comparaison directe avec d'autres traitements ou avec des patients non traités, rendant difficile l'évaluation des bénéfices relatifs par rapport aux nouveaux traitements de fond à haute efficacité.

Les différences entre centres concernant les protocoles de traitement et la prise en charge des patients introduisent une variabilité susceptible d'affecter les résultats. La dose plus élevée de cyclophosphamide dans un centre semble associée à des séjours hospitaliers plus longs et à des profils de complications différents, ce qui suggère que l'optimisation du protocole reste un processus continu.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette recherche, les patients envisageant une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques pour la sclérose en plaques devraient :

1. Rechercher un traitement dans des centres expérimentés disposant d'équipes multidisciplinaires incluant à la fois des neurologues et des hématologues de transplantation
2. Considérer attentivement le moment de l'intervention – une intervention plus précoce durant la phase rémittente-récurrente semble associée à de meilleurs résultats
3. Bénéficier d'une évaluation pré-thérapeutique approfondie incluant l'évaluation des facteurs de risque tels que le potentiel de surcharge hydrique
4. Avoir des attentes réalistes concernant à la fois les bénéfices substantiels et les risques significatifs, incluant le taux de mortalité de 2,5%
5. Participer à un suivi à long terme pour contribuer à notre compréhension des résultats au-delà de 4-5 ans

Les patients devraient discuter de ces résultats avec leurs professionnels de santé pour déterminer si la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSAH) représente une option thérapeutique appropriée compte tenu des caractéristiques spécifiques de leur maladie, de leurs antécédents thérapeutiques et de leur tolérance personnelle au risque.

Sources d'information

Titre de l'article original : Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

Auteurs : Richard S. Nicholas, PhD ; Elijah E. Rhone, MD ; Alice Mariottini, MD ; Eli Silber, MD ; Omar Malik, MD, PhD ; Victoria Singh-Curry, MD ; Ben Turner, MD ; Antonio Scalfari, MD, PhD ; Olga Ciccarelli, MD, PhD ; Maria P. Sormani, PhD ; Eduardo Olavarria, MD ; Varun Mehra, MD, PhD ; Ian Gabriel, MD ; Majid A. Kazmi, MD ; et Paolo Muraro, MD, PhD au nom du London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

Publication : Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

Cet article vulgarisé est basé sur une recherche évaluée par les pairs publiée dans Neurology, la revue médicale de l'American Academy of Neurology.