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Les mutations dans les tumeurs reçoivent le plus d’attention lorsque nous parlons de médecine de précision. Mais d’autres types d’altérations génétiques dans les tumeurs jouent un rôle tout aussi important dans l’initiation et la progression du cancer. Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment la méthylation de l’ADN dans la tumeur et chez le patient augmente-t-elle les risques de cancer ? Un expert en génétique du cancer colorectal discute du cancer du côlon. Dr C. Richard Boland, MD. La génétique et la génomique du cancer sont le moteur de la révolution du diagnostic et du traitement du cancer, la médecine de précision. L’attention se concentre principalement sur les mutations dans les gènes à l’origine des tumeurs. Mais vous avez étudié de manière approfondie une autre forme majeure de modifications génétiques du cancer colorectal appelée Еpigénétique. Les mécanismes épigénétiques agissent comme des interrupteurs principaux pour les gènes cancérigènes ou qui combattent le cancer. En tant que tels, les mécanismes épigénétiques sont très importants pour l’initiation et la progression du cancer du côlon. Quels sont les principaux facteurs épigénétiques du cancer colorectal ? Comment l’information épigénétique aide-t-elle à prévenir, diagnostiquer et traiter le cancer du côlon ? L’épigénétique est l’étude des altérations de l’expression des gènes qui se produisent sans changement dans la séquence d’ADN. Le premier phénomène épigénétique découvert était la méthylation de l’ADN. Il existe donc des séquences d’ADN constituées de nombreux C et G. On les appelle sites CpG. C signifie cytosine, P signifie liaison phosphodiester, G signifie guanine. La plupart des sites CpG ont été supprimés du génome. Ceux qui restent sont localisés principalement dans les régions promotrices des cellules. [Le promoteur est la partie du gène qui initie l’activation du gène.] Une étape de méthylation de la cytosine peut se produire. Il est très soigneusement réglementé. Si vous méthylez de nombreuses cytosines dans les sites CpG, cela modifie la configuration de l’ADN. Cela désactive le promoteur du gène. Donc, cet interrupteur marche-arrêt est maintenant verrouillé en position OFF, et cela fait taire ce gène. Et certains gènes sont réduits au silence à des fins physiologiques normales. Vous n’avez pas besoin de la plupart des gènes dans la plupart des cellules. Parfois, une inflammation excessive provoque une méthylation excessive de l’ADN. Dr C. Richard Boland, MD. En grande partie, nous ne connaissons pas les raisons, mais dans certaines situations, la méthylation de l’ADN devient excessive et commence à fermer les gènes dont la cellule a vraiment besoin pour réussir. Et lorsque cela se produit, vous pouvez désactiver les gènes suppresseurs de tumeurs, et un cancer peut survenir en faisant taire une constellation de gènes suppresseurs de tumeurs. Lorsque cela se produit, nous l’appelons le phénotype CpG Island Methylator ou CIMP. Cette méthylation anormale de l’ADN est probablement à l’origine de 30 à 40 % de tous les cancers. Nous avons pris conscience de l’importance du phénotype CpG Island Methylator lorsque nous avons étudié le syndrome de Lynch [cancer colorectal héréditaire]. Nous avons constaté que 15% de tous les cancers du côlon présentaient une instabilité des microsatellites, en d’autres termes, ils présentaient les caractéristiques du cancer colorectal du syndrome de Lynch. Mais nous savions que c’était une proportion trop importante – 15% de tous les patients atteints de cancer du côlon ne pouvaient pas tous être dus au syndrome de Lynch. Nous avons constaté que parmi ces 15 % de cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites, seulement environ 3 % avaient un syndrome de Lynch. Mais 12% supplémentaires présentaient la méthylation et l’extinction de l’un des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN. Dr C. Richard Boland, MD. Plus précisément, le gène MLH1. Ainsi, cette tumeur du cancer du côlon a non seulement beaucoup de méthylation et de type de cancer du côlon CIMP. Après que la méthylation du gène se produise pendant plusieurs années – par accident aléatoire, pensons-nous – les deux allèles du gène MLH1 sont méthylés et réduits au silence. Maintenant, vous obtenez une instabilité des microsatellites superposée à la méthylation des gènes. Ainsi, découvrir le rôle du gène MLH1 a probablement été le premier grand pas en avant pour comprendre le rôle de la méthylation dans le cancer du côlon. Meilleur traitement pour une maladie avancée. Ensuite, nous avons trouvé d’autres gènes suppresseurs de tumeurs. Par exemple, nous avons trouvé le gène P-16 et d’autres gènes fréquemment méthylés dans le cancer. C’était donc une grande partie de la recherche épigénétique sur le cancer. Pour regarder la méthylation des gènes. Dr Anton Titov, MD.
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